Farmakologisk gruppe - Angiotensin II receptor antagonister (AT₁-undertype)

Undergruppepræparater er udelukket. gøre det muligt for

beskrivelse

Angiotensin-II-receptorantagonister eller AT-blokkere₁-receptorer - en af ​​de nye grupper af antihypertensive stoffer. Det kombinerer stoffer, der modulerer funktionen af ​​renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem interaktion med angiotensinreceptorer.

RAAS spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​blodtryk, patogenesen af ​​arteriel hypertension og kronisk hjertesvigt (CHF), såvel som en række andre sygdomme. Angiotensiner (fra angio - vaskulær og tensiospænding) - peptider dannet i kroppen fra angiotensinogen, som er et glycoprotein (alfa₂-globulin) af blodplasma, syntetiseret i leveren. Under indflydelse af renin (et enzym dannet i nyrernes juxtaglomerulære apparat), et angiotensinogenpolypeptid, der ikke besidder trykaktivitet, hydrolyseres til dannelse af angiotensin I, et biologisk inaktivt decapeptid, der let undergår yderligere transformationer. Under virkningen af ​​et angiotensinomdannende enzym (ACE) dannet i lungerne, omdannes angiotensin I til et octapeptid - angiotensin II, som er en højaktiv endogen pressorforbindelse.

Angiotensin II er RAAS primære effektorpeptid. Det har en stærk vasokonstrictor effekt, øger den runde knytnæve, forårsager en hurtig stigning i blodtrykket. Derudover stimulerer det sekretionen af ​​aldosteron, og i høje koncentrationer øges udskillelsen af ​​antidiuretisk hormon (øget reabsorption af natrium og vand, hypervolemi) og forårsager sympatisk aktivering. Alle disse virkninger bidrager til udviklingen af ​​hypertension.

Angiotensin II metaboliseres hurtigt (halveringstid er 12 minutter) med deltagelse af aminopeptidase A med dannelsen af ​​angiotensin III og yderligere under påvirkning af aminopeptidasen N-angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerer produktionen af ​​aldosteron ved binyrerne, har positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV antages at være involveret i reguleringen af ​​hæmostase.

Det er kendt, at ud over den systemiske blodstrøm fra RAAS, hvis aktivering fører til kortvarige virkninger (herunder såsom vasokonstriktion, forhøjet blodtryk, aldosteronsekretion), er der lokal (væv) RAAS i forskellige organer og væv, herunder i hjertet, nyrer, hjerne, blodkar. Øget aktivitet af væv RAAS forårsager langtidseffekter af angiotensin II, som manifesterer strukturelle og funktionelle ændringer i målorganer og fører til udvikling af sådanne patologiske processer som myokardisk hypertrofi, myofibrose, aterosklerotisk vaskulær læsion, nyreskade osv.

I øjeblikket er det blevet påvist, at hos mennesker, ud over den ACE-afhængige vej for omdannelse af angiotensin I til angiotensin II, er der alternative måder - med deltagelse af chymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser. Chymaser eller chymotrypsinlignende proteaser er glycoproteiner med en molekylvægt på ca. 30.000. Chymaser har en høj specificitet med hensyn til angiotensin I. I forskellige organer og væv overvejer enten ACE-afhængige eller alternative måder at danne angiotensin II. En hjerte serinprotease, dens DNA og mRNA blev således påvist i human myokardvæv. Samtidig er den største mængde af dette enzym indeholdt i myokardiet i venstre ventrikel, hvor chymase-banen udgør mere end 80%. Chiamase-afhængig dannelse af angiotensin II er fremherskende i myokardieinterstitium, adventitia og vaskulære medier, mens ACE-afhængige - i blodplasmaet.

Angiotensin II kan også dannes direkte fra angiotensinogen gennem reaktioner katalyseret af plasminogenvævsaktivator, tonin, cathepsin G osv.

Det antages, at aktiveringen af ​​alternative veje til dannelsen af ​​angiotensin II spiller en stor rolle i processerne ved kardiovaskulær remodeling.

De fysiologiske virkninger af angiotensin II, som andre biologisk aktive angiotensiner, realiseres på cellulært niveau gennem specifikke angiotensinreceptorer.

Hidtil er eksistensen af ​​flere subtyper af angiotensinreceptorer blevet etableret: АТ₁, AT₂, AT₃ og AT₄ og andre

Hos mennesker er to subtyper af membranbundne, G-proteinkoblede angiotensin II-receptorer - AT-subtyperne - blevet identificeret og mest undersøgt.₁ og AT₂.

AT₁-receptorer er lokaliseret i forskellige organer og væv, hovedsagelig i glatte muskler i blodkarrene, hjerte, lever, binyrebark, nyrer, lunger, i nogle områder af hjernen.

De fleste af de fysiologiske virkninger af angiotensin II, herunder bivirkninger, medieres af antistoffer.₁-receptorer:

- arteriel vasokonstriktion, herunder vasokonstriktion af renale glomerulære arterioler (især dem, der er udadvendte), en stigning i hydraulisk tryk i de nyre glomeruli,

- øget reabsorption af natrium i de proximale nyretubuli,

- aldosteronsekretion ved adrenal cortex,

- sekretion af vasopressin, endothelin-1,

- øget frigivelse af norepinephrin fra sympatiske nerveender, aktivering af det sympatiske adrenalsystem,

- proliferation af vaskulære glatte muskelceller, intimal hyperplasi, cardiomyocythypertrofi, stimulering af vaskulære og hjerteomdannelsesprocesser.

Ved hypertension mod baggrunden for overdreven aktivering af RAAS, AT medieret₁-receptorer, bidrager virkningerne af angiotensin II direkte eller indirekte til en stigning i blodtrykket. Desuden ledsages stimuleringen af ​​disse receptorer af den skadelige virkning af angiotensin II på det kardiovaskulære system, herunder udviklingen af ​​myokardisk hypertrofi, tykkelse af arterievægge osv.

Virkninger af angiotensin II medieret af antistoffer₂-receptorer er kun blevet opdaget i de seneste år.

Et stort antal AT₂-receptorer fundet i fostrets væv (herunder i hjernen). I postnatale perioden er mængden af ​​AT₂-receptorer i humane væv reduceres. Eksperimentelle undersøgelser, især hos mus, hvor genet kodende for AT blev forstyrret₂-receptorer tyder på deres deltagelse i vækst- og modningsprocesserne, herunder proliferation og differentiering af celler, udvikling af embryonale væv og dannelse af sonderende adfærd.

AT₂-receptorer findes i hjertet, blodkar, binyrerne, nyrer, nogle områder af hjernen, reproduktive organer, herunder i livmoderen, atrezirovanny follikler af æggestokkene, såvel som i hud sår. Det er vist at antallet af AT₂-receptorer kan øges med vævsskade (herunder blodkar), myokardieinfarkt, hjertesvigt. Det antages, at disse receptorer kan være involveret i processerne af vævsregenerering og programmeret celledød (apoptose).

Nylige undersøgelser har vist, at de kardiovaskulære virkninger af angiotensin II medieret af AT₂-receptorer, den modsatte effekt forårsaget af excitationen af ​​at₁-receptorer, og er relativt milde. AT stimulering₂-receptorer ledsages af vasodilation, hæmning af cellevækst, herunder undertrykkelse af celleproliferation (endotheliale og glatte muskelceller i vaskulærvæg, fibroblaster osv.), inhibering af cardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiske rolle af angiotensin II receptorer af den anden type (AT₂) hos mennesker og deres forhold til hjerte-kar-homeostase er i øjeblikket ikke fuldt ud forstået.

Meget selektive AT-antagonister blev syntetiseret₂-receptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som anvendes i forsøgsundersøgelser af RAAS.

Andre angiotensinreceptorer og deres rolle hos mennesker og dyr er dårligt forstået.

AT-subtyper blev isoleret fra rotte-mesangiumcellekultur₁-receptorer - AT_1a og AT_1b, Forskellige affiniteter til peptidagonister af angiotensin II (hos mennesker blev disse subtyper ikke fundet). AT blev isoleret fra rotteplacenta._1c-receptor subtype, hvis fysiologiske rolle endnu ikke er klar.

AT₃-receptorer med affinitet for angiotensin II findes på membranerne af neuroner, deres funktion er ukendt. AT₄-receptorer fundet på endotelceller. Interaktion med disse receptorer stimulerer angiotensin IV frigivelsen af ​​plasminogenaktivator type 1 inhibitor fra endotelet. AT₄-receptorer blev også fundet på neuronale membraner, inkl. i hypothalamus, formodentlig i hjernen, formidler de kognitive funktioner. Tropisk til AT₄-Ud over angiotensin IV har angiotensin III også receptorer.

Lange undersøgelser af RAAS afslørede ikke blot betydningen af ​​dette system i reguleringen af ​​homeostase, udviklingen af ​​kardiovaskulær patologi og indflydelsen på målorganernes funktioner, blandt hvilke hjerte, blodkar, nyrer og hjerne er vigtigst, men også medført dannelse af lægemidler, målrettet handling på de individuelle links i RAAS.

Det videnskabelige grundlag for dannelse af stoffer, der virker ved at blokere angiotensinreceptorer, var undersøgelsen af ​​angiotensin II-hæmmere. Eksperimentelle undersøgelser viser, at angiotensin II-antagonister, der er i stand til at blokere dannelsen eller virkningen og dermed reducere aktiviteten af ​​RAAS, er angiotensinogendannelsesinhibitorer, reninsynteseinhibitorer, ACE-dannelse eller aktivitetsinhibitorer, antistoffer, angiotensinreceptorantagonister, herunder syntetiske ikke-peptidforbindelser, specifikke blokeringsantistoffer₁-receptorer mv.

Den første blokering af angiotensin II-receptorer, der blev indført i terapeutisk praksis i 1971, var saralazin, en peptidforbindelse, der ligner struktur i forhold til angiotensin II. Saralazin blokerede pressorvirkningen af ​​angiotensin II og nedsatte tone i perifere fartøjer, reduceret plasma aldosteron, nedsat blodtryk. Imidlertid i midten af ​​70'erne. Erfaring med saralazina viste, at den har egenskaberne hos en partiel agonist og giver i nogle tilfælde en ringe forudsigelig virkning (i form af overdreven hypotension eller hypertension). Samtidig blev en god hypotensiv effekt manifesteret under forhold, der var forbundet med et højt niveau af renin, mens blodtrykket steg på baggrund af et lavt niveau af angiotensin II eller med en hurtig injektion. På grund af tilstedeværelsen af ​​agonistiske egenskaber såvel som på grund af syntesens kompleksitet og behovet for parenteral indgivelse modtog Saralazin ikke bred praktisk anvendelse.

I begyndelsen af ​​1990'erne blev den første ikke-peptidselektive AT-antagonist syntetiseret.₁-receptor, effektiv når det tages oralt - losartan, som har fået praktisk anvendelse som et antihypertensivt middel.

I øjeblikket anvendes flere syntetiske ikke-peptid-selektive antistoffer eller undergår kliniske forsøg i verdensmedicinsk praksis.₁-blokkere - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartanmedoxomil, azilsartanmedoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan og tazosartan er endnu ikke registreret i Rusland).

Der er flere klassificeringer af angiotensin II receptorantagonister: ved kemisk struktur, farmakokinetiske egenskaber, receptorbindingsmekanisme mv.

Ifølge den kemiske struktur af ikke-peptidblokkere AT₁-receptorer kan opdeles i 3 hovedgrupper:

- biphenyltetrazolderivater: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye forbindelser - telmisartan;

- Ikke-biphenylnetrazolforbindelser - eprosartan.

Ifølge tilstedeværelsen af ​​farmakologisk aktivitet er AT-blokkere₁-receptorer er opdelt i aktive doseringsformer og prodrugs. Valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan har således selv farmakologisk aktivitet, mens candesartankilexetil kun virker efter metaboliske transformationer i leveren.

Derudover AT₁-blokkere varierer afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af aktive metabolitter. Aktive metabolitter er tilgængelige i losartan og tazosartan. For eksempel har den aktive metabolit af losartan - EXP-3174 en stærkere og længerevarende virkning end losartan (ved farmakologisk aktivitet overstiger EXP-3174 losartan med 10-40 gange).

Ifølge receptorbindingsmekanismen er AT-blokkere₁-receptorer (såvel som deres aktive metabolitter) er opdelt i konkurrencedygtige og noncompetitive angiotensin II antagonister. Så, losartan og eprosartan er reversibelt bundet til AT.₁-receptorer og er konkurrencedygtige antagonister (dvs. under visse betingelser, for eksempel med forøgede niveauer af angiotensin II som reaktion på et fald i BCC, kan forskydes fra bindingsstederne), mens valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan og den aktive metabolit af losartan EXP -3174 virker som ikke-konkurrencedygtige antagonister og binder til receptorer irreversibelt.

Den farmakologiske virkning af denne gruppe af lægemidler skyldes eliminering af de kardiovaskulære virkninger af angiotensin II, inkl. vasopressor-.

Det antages, at den antihypertensive virkning og andre farmakologiske virkninger af angiotensin II-receptorantagonister realiseres på flere måder (en direkte og flere medieret).

Den primære virkningsmekanisme for lægemidler af denne gruppe er forbundet med AT-blokkaden₁-receptorer. Alle er meget selektive antagonister af AT₁-receptorer. Det er vist, at deres affinitet for AT₁- overstiger den for AT₂-tusindvis af gange til receptorer: for losartan og eprosartan mere end 1000 gange telmisartan - mere end 3 tusind irbesartan - 8,5 tusind aktiv metabolit af losartan EXP - 3174 og candesartan - 12 tusind olmesartan - 12, 5 tusind, valsartan - 20 tusinde gange.

AT blokade₁-receptorer forhindrer udviklingen af ​​virkningerne af angiotensin II medieret af disse receptorer, hvilket forhindrer den negative virkning af angiotensin II på vaskulær tone og ledsages af et fald i forhøjet blodtryk. Langsigtet brug af disse lægemidler fører til en svækkelse af de proliferative virkninger af angiotensin II i forhold til vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, et fald i cardiomyocythypertrofi mv.

Det vides at AT₁-receptorer af det juxtaglomerulære apparat i nyrerne er involveret i reguleringen af ​​reninfrigivelse (ifølge princippet om negativ tilbagemelding). AT blokade₁-receptor forårsager en kompensatorisk forøgelse af renins aktivitet, øget produktion af angiotensin I, angiotensin II osv.

Under betingelser med højt indhold af angiotensin II på baggrund af AT-blokkering₁-receptorer manifesterer beskyttelsesegenskaberne for dette peptid, realiseret ved stimulering af AT₂-receptorer og udtrykt i vasodilation, nedsættelse af proliferative processer mv.

Derudover dannes angiotensin (1-7) på baggrund af et forøget niveau af angiotensiner I og II. Angiotensin (1-7) er dannet ud fra angiotensin I under virkningen af ​​neutral endopeptidase og fra angiotensin II under virkningen af ​​prolyl endopeptidase og er et andet RAAS effector peptid, som har en vasodilaterende og natriuretisk virkning. Virkningerne af angiotensin (1-7) medieres gennem den såkaldte, endnu ikke identificerede AT_x receptorer.

Nylige undersøgelser af endoteldysfunktion i arteriel hypertension antyder, at de kardiovaskulære virkninger af angiotensinreceptorblokkere også kan associeres med modulering af endotelet og virkninger på produktionen af ​​nitrogenoxid (NO). De opnåede eksperimentelle data og resultaterne af individuelle kliniske undersøgelser er ret modstridende. Måske mod baggrunden for AT's blokade₁-receptorer, forøger endothel-afhængig syntese og frigivelse af nitrogenoxid, hvilket bidrager til vasodilation, reducerer blodpladeaggregering og reducerer celleproliferation.

Således er den specifikke blokade af AT₁-receptor giver dig mulighed for at give en udtalt antihypertensiv og organisk beskyttende virkning. Mod blokaden af ​​AT₁-receptorer hæmmes af de negative virkninger af angiotensin II (og angiotensin III, som har affinitet for angiotensin II-receptorer) på hjerte-kar-systemet, og sandsynligvis er dets beskyttende virkning manifesteret (ved at stimulere AT₂-receptorer) og udvikler også effekten af ​​angiotensin (1-7) ved at stimulere AT_x-receptorer. Alle disse virkninger bidrager til vasodilatation og svækkelse af den proliferative virkning af angiotensin II i forhold til vaskulære og hjerteceller.

AT antagonister₁-receptorer kan trænge ind i blod-hjernebarrieren og hæmme aktiviteten af ​​mediatorprocesser i det sympatiske nervesystem. Blokerende presynaptisk AT₁-receptorer af sympatiske neuroner i centralnervesystemet, de hæmmer frigivelsen af ​​norepinephrin og reducerer stimuleringen af ​​adrenerge receptorer af vaskulær glat muskel, hvilket fører til vasodilation. Eksperimentelle undersøgelser viser, at denne ekstra mekanisme for vasodilaterende virkning er mere karakteristisk for eprosartan. Data om virkningen af ​​losartan, irbesartan, valsartan og andre i det sympatiske nervesystem (som var manifesteret ved doser, der oversteg terapeutiske egenskaber) er meget modstridende.

Alle AT-receptorblokkere₁ Gør det gradvist, at den antihypertensiv effekt udvikles jævnt inden for få timer efter en enkelt dosis og varer op til 24 timer. Ved regelmæssig brug opnås der normalt en markant terapeutisk virkning i 2-4 uger (op til 6 uger) af behandlingen.

Funktionerne ved farmakokinetikken af ​​denne gruppe af lægemidler gør deres anvendelse praktisk til patienter. Disse lægemidler kan tages uanset måltid. En enkeltdosis er tilstrækkelig til at sikre en god antihypertensiv effekt i løbet af dagen. De er lige effektive hos patienter af forskellig køn og alder, herunder patienter over 65 år.

Kliniske undersøgelser viser, at alle angiotensinreceptorblokkere har en høj antihypertensiv og udtalt organbeskyttende virkning, god tolerabilitet. Dette tillader deres anvendelse sammen med andre antihypertensive stoffer til behandling af patienter med kardiovaskulær patologi.

Hovedindikationen til den kliniske anvendelse af angiotensin II-receptorblokkere er behandlingen af ​​hypertension af varierende sværhedsgrad. Monoterapi er mulig (med mild arteriel hypertension) eller i kombination med andre antihypertensiva (med moderate og svære former).

I øjeblikket er der ifølge anbefalingerne fra WHO / MOG (International Society for Hypertension) fortrinsret til kombinationsbehandling. Den mest rationelle for angiotensin II receptor antagonister er deres kombination med thiazid diuretika. Tilføjelse af diuretikum i lave doser (for eksempel 12,5 mg hydrochlorthiazid) forbedrer effektiviteten af ​​terapien, hvilket bekræftes af resultaterne af randomiserede multicenterundersøgelser. Nye præparater, som omfatter kombinationen - Gizaar (losartan + hydrochlorthiazid), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorthiazid) Koaprovel (irbesartan + hydrochlorthiazid), Atacand Plus (Candesartan + hydrochlorthiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorthiazid), etc..

En række multicenterundersøgelser (ELITE, ELITE II, Val-HeFT osv.) Har vist effektiviteten ved at anvende nogle AT-antagonister.₁-receptorer til CHF. Resultaterne af disse undersøgelser er tvetydige, men generelt indikerer de høj effektivitet og bedre tolerance (sammenlignet med ACE-hæmmere).

Resultaterne af eksperimentelle og kliniske undersøgelser indikerer at AT-receptorblokkere₁-subtyper forhindrer ikke kun processerne ved kardiovaskulær remodeling, men forårsager også den omvendte udvikling af venstre ventrikulær hypertrofi (LVH). Det blev især vist, at patienter med langvarig behandling med losartan viste en tendens til et fald i størrelsen af ​​venstre ventrikel i systol og diastol, en stigning i myokardial kontraktilitet. LVH-regression blev noteret ved langvarig anvendelse af valsartan og eprosartan hos patienter med arteriel hypertension. Nogle AT-subtype-receptorblokkere₁ Evnen til at forbedre nyrefunktionen blev fundet, inkl. med diabetisk nefropati samt indikatorer for central hæmodynamik i CHF. Hidtil er kliniske observationer vedrørende virkningen af ​​disse stoffer på målorganer få, men forskning på dette område fortsætter aktivt.

Kontraindikationer til brug af angiotensinblokkere AT₁-receptorer er individuel overfølsomhed, graviditet, amning.

De data, der er opnået i forsøg på dyr, indikerer, at midler, der har direkte virkning på RAAS'en, kan forårsage skader på fostret, fostrets død og den nyfødte. Særligt farligt er virkningen på fostret i II og III trimesterne af graviditeten, fordi mulig udvikling af hypotension, hypoplasi af kraniet, anuria, nyresvigt og død i fosteret. Direkte indikationer på udviklingen af ​​sådanne defekter, når der tages AT-blokkere₁-receptorer er fraværende, men midler fra denne gruppe bør ikke anvendes under graviditet, og når graviditet opdages under behandlingen, skal de seponeres.

Der er ingen oplysninger om AT-blokkers evne₁-receptorer indtræder i modermælken hos kvinder. I dyreforsøg blev det dog fastslået, at de trænger ind i mælken af ​​lakterende rotter (i rottermælk er der signifikante koncentrationer af ikke kun stofferne selv, men også deres aktive metabolitter). I denne henseende er AT-blokkere₁-receptorer anvendes ikke til lakterende kvinder, og hvis det er nødvendigt, stopper behandlingen til moderen amning.

Du bør afstå fra at bruge disse lægemidler i pædiatrisk praksis, da sikkerhed og virkning af deres anvendelse hos børn ikke er blevet bestemt.

Til terapi med AT-antagonister₁ Angiotensinreceptorer har en række begrænsninger. Forsigtighed bør udvises hos patienter med nedsat BCC og / eller hyponatremi (med diuretisk behandling, begrænsning af saltindtag med kost, diarré, opkastning) såvel som hos patienter i hæmodialyse, fordi mulig udvikling af symptomatisk hypotension. En vurdering af risikofaktorforholdet er nødvendigt hos patienter med renovaskulær hypertension forårsaget af bilateral renalarterie-stenose eller nyrearterie-stenose hos en enkelt nyre siden overdreven hæmning af RAAS i disse tilfælde øger risikoen for alvorlig hypotension og nyresvigt. Forsigtighed bør anvendes i aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. På baggrund af nedsat nyrefunktion er det nødvendigt at overvåge indholdet af kalium og serumkreatinin. Anbefales ikke til patienter med primær hyperaldosteronisme, fordi i dette tilfælde er narkotika, der undertrykker RAAS, ineffektive. Der er utilstrækkelige data om brug hos patienter med alvorlig leversygdom (for eksempel i cirrose).

Bivirkningerne ved at tage angiotensin II-receptorantagonister, som hidtil er rapporteret, er normalt dårligt udtrykte, forbigående i naturen og udgør sjældent begrundelse for seponering af behandlingen. Den kumulative forekomst af bivirkninger er sammenlignelig med placebo, som bekræftet af resultaterne af placebokontrollerede undersøgelser. De hyppigste bivirkninger er hovedpine, svimmelhed, generel svaghed osv. Angiotensinreceptorantagonister påvirker ikke metabolisme af bradykinin, substans P, andre peptider og forårsager derfor ikke tør hoste, der ofte forekommer ved behandling af ACE-hæmmere.

Når der tages lægemidler fra denne gruppe, er der ingen virkning af hypotension af den første dosis, som forekommer, når der tages ACE-hæmmere, og den pludselige aflysning ledsages ikke af udviklingen af ​​ricochethypertension.

Resultaterne af multicenter-placebokontrollerede undersøgelser viser høj effektivitet og god tolerabilitet for AT-antagonister.₁-angiotensin II receptorer. Men mens deres anvendelse er begrænset af manglen på data om ansøgningernes langsigtede virkninger. Ifølge WHO / MOG-eksperter er deres anvendelse til behandling af arteriel hypertension tilrådelig i tilfælde af intolerance over for ACE-hæmmere, især hvis der er indikeret en hostesag, forårsaget af ACE-hæmmere.

I øjeblikket er der igangværende adskillige kliniske undersøgelser, herunder og multicentre, der er afsat til undersøgelsen af ​​effektiviteten og sikkerheden ved anvendelsen af ​​angiotensin II-receptorantagonister, deres virkninger på dødelighed, varighed og livskvalitet for patienter og sammenlignet med antihypertensive og andre lægemidler til behandling af hypertension, kronisk hjertesvigt, aterosklerose osv.

Angiotensin II-receptorantagonister. Uddannelsesformer og receptorer. Hovedvirkninger. Indikationer, kontraindikationer og bivirkninger. Liste over stoffer.

I 1998 blev det 100 år siden opdagelsen af ​​renin af den svenske fysiolog R. Tigerstedt. Næsten 50 år senere, i 1934, viste Goldblatt og medforfattere for første gang nøglerollen for dette hormon ved regulering af blodtryksniveauet på den reninafhængige hypertensionsmodel. Syntese af angiotensin II af Brown-Menendez (1939) og Page (1940) var et andet skridt i retning af at vurdere den fysiologiske rolle af det renin-angiotensin-nye system. Udviklingen af ​​de første inhibitorer af renin-angiotensinsystemet i 70'erne (teplotida, saralazina og derefter captopril, enalapril osv.) For første gang gjorde det muligt at påvirke funktionerne i dette system. Den næste begivenhed var oprettelsen af ​​forbindelser, der selektivt blokerer angiotensin II receptorer. Deres selektive blokade er en fundamentalt ny tilgang til eliminering af de negative virkninger af aktiveringen af ​​renin-angiotensinsystemet. Oprettelsen af ​​disse stoffer har åbnet nye perspektiver i behandlingen af ​​hypertension, hjertesvigt og diabetisk nefropati.

Måder til dannelse af angiotensin II

I overensstemmelse med klassiske begreber dannes hovedvirkorhormonet af renin-angiotensinsystemet, angiotensin II, i den systemiske cirkulation som følge af en kaskade af biokemiske reaktioner. I 1954 fandt L. Skeggs og en gruppe af Cleveland-specialister, at angiotensin er præsenteret i cirkulerende blod i to former: i form af et decapeptid og octapeptid, senere kendt som angiotensin I og angiotensin II.

Angiotensin I er dannet som et resultat af dets spaltning fra angiotensinogen produceret af levercellerne. Reaktionen udføres under virkning af renin. I fremtiden er dette inaktive decaptid udsat for ACE, og i færd med bliver kemisk transformation til det aktive octapeptid angiotensin II, som er en kraftig vasokonstrictorfaktor.

Ud over angiotensin II udføres de fysiologiske virkninger af renin-angiotensinsystemet af flere biologisk aktive stoffer. De vigtigste af disse er angiotensin (1-7), der hovedsagelig er dannet af angiotensin I og også (i mindre grad) fra angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterende og antiproliferativ virkning. På sekretion af aldosteron har han, i modsætning til angiotensin II, ingen effekt.

Under påvirkning af proteaser fra angiotensin II dannes flere mere aktive metabolitter - angiotensin III eller angiotensin (2-8) og angiotensin IV eller angiotensin (3-8). Med angiotensin III-associerede processer, der bidrager til forhøjelsen af ​​blodtrykket, stimulering af angiotensinreceptorer og dannelsen af ​​aldosteron.

Undersøgelser af de sidste to årtier har vist, at angiotensin II ikke kun er dannet i den systemiske kredsløb, men også i forskellige væv, hvor alle komponenter i renin-angiotensinsystemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreceptorer) findes, og der ses også udtryk for renin og angiotensin II. Betydningen af ​​vævssystemet skyldes dets ledende rolle i de patogenetiske mekanismer ved dannelsen af ​​sygdomme i det kardiovaskulære system på organniveau.

I overensstemmelse med begrebet et to-komponent renin-angiotensinsystem er systemlænken tildelt en ledende rolle i sine kortvarige fysiologiske virkninger. Vævsenheden af ​​renin-angiotensinsystemet har en langvarig virkning på organernes funktion og struktur. Vasokonstriktion og frigivelse af aldosteron som reaktion på angiotensinstimulering er umiddelbare reaktioner, der forekommer inden for sekunder i overensstemmelse med deres fysiologiske rolle, som skal understøtte blodcirkulationen efter blodtab, dehydrering eller ortostatiske ændringer. Andre virkninger - myokardial hypertrofi, hjertesvigt - udvikles over en længere periode. For patogenesen af ​​kroniske sygdomme i det kardiovaskulære system er langsomme reaktioner på vævsniveau vigtigere end hurtige reaktioner ved det systemiske link af renin-angiotensinsystemet.

Ud over den ACE-afhængige omdannelse af angiotensin I til angiotensin II blev alternative former for dannelse etableret. Det blev konstateret, at ophobningen af ​​angiotensin II fortsætter på trods af den næsten fuldstændige blokering af ACE med sin inhibitor enalapril. Senere blev det konstateret, at der på vævsenheden af ​​renin-angiotensinsystemet forekommer dannelsen af ​​angiotensin II uden deltagelse af ACE. Omdannelsen af ​​angiotensin I til angiotensin II udføres med deltagelse af andre enzymer - tonin, chymase og cathepsin. Disse specifikke proteinaser kan ikke kun omdanne angiotensin I til angiotensin II, men også spalte angiotensin II direkte fra angiotensinogen uden renininddragelse. I organer og væv tages det ledende sted af vejen for angiotensin II dannelse uafhængig af ACE. Så i det menneskelige myokardium er omkring 80% dannet uden ACE's deltagelse.

I nyrerne er indholdet af angiotensin II dobbelt så højt som indholdet af dets substrat angiotensin I, hvilket angiver forekomsten af ​​den alternative dannelse af angiotensin II direkte i organets væv.

Angiotensin II-receptorer

Hovedvirkningerne af angiotensin II er gennem dets interaktion med specifikke cellulære receptorer. I øjeblikket er flere typer og subtyper af angiotensinreceptorer blevet identificeret: AT1, AT2, AT3 og AT4. Kun AT1-, og AT2-receptorer findes hos mennesker. Den første type receptorer er opdelt i to undertyper - AT1A og AT1B. Tidligere blev det antaget, at AT1A- og AT2B-subtyper kun findes hos dyr, men i øjeblikket er de blevet identificeret hos mennesker. Funktionerne af disse isoformer er ikke helt klare. AT1A-receptorer hersker i vaskulære glatte muskelceller, hjerte, lunger, æggestokke og hypothalamus. Overvejelsen af ​​AT1A-receptorer i vaskulær glat muskel angiver deres rolle i vasokonstriktionsprocesser. På grund af den kendsgerning, at AT1B-receptorer er fremherskende i binyrerne, livmoderen, hypofysens anterior lob, kan det antages, at de er involveret i hormonelle reguleringsprocesser. Tilstedeværelsen af ​​AT1C er en gnaverreceptorsubtype, men deres nøjagtige placering er ikke blevet etableret.

Det er kendt, at alle kardiovaskulære såvel som ekstrakardiale virkninger af angiotensin II medieres primært gennem AT1-receptorer.

De findes i hjertets væv, lever, hjerne, nyrer, binyrerne, livmoderen, endotel- og glatte muskelceller, fibroblaster, makrofager, perifere sympatiske nerver, i hjerteledningssystemet.

Om AT2-receptorer er kendt signifikant mindre end ca. AT1-type receptorer. AT2-receptoren blev først klonet i 1993, dens lokalisering på X-kromosomet blev etableret. I den voksne organisme er AT2-receptorerne repræsenteret i høje koncentrationer i binyrens medulla, livmoderen og æggestokkene, og de findes også i vaskulært endotel, hjerte og forskellige områder af hjernen. AT2-receptorer er meget bredere i embryonale væv end hos voksne og er dominerende i dem. Kort efter fødslen bliver AT2-receptoren "slukket" og aktiveret under visse patologiske tilstande, såsom myokardisk iskæmi, hjertesvigt og vaskulær skade. At AT2-receptorer er mest repræsenteret i føtalvæv, og deres koncentration falder kraftigt i de første uger efter fødslen, indikerer deres rolle i processerne forbundet med cellevækst, differentiering og udvikling.

AT2-receptorer menes at formidle apoptose-programmeret celledød, hvilket er en naturlig konsekvens af processerne i dens differentiering og udvikling. På grund af dette har stimulering af AT2-receptorer en antiproliferativ virkning.

AT2-receptorer betragtes som en fysiologisk modvægt til AT1-receptorer. Tydeligvis styrer de overskydende vækst medieret gennem AT1-receptorer eller andre vækstfaktorer og balancerer også vasokonstrictor-effekten af ​​stimulering af AT1-receptorer.

Det antages, at den vigtigste mekanisme for vasodilation under stimulering af AT2-receptorer er dannelsen af ​​nitrogenoxid (NO), det vaskulære endotel.

Virkninger af angiotensin II

Hjertet

Effekten af ​​angiotensin II på hjertet udføres både direkte og indirekte - gennem en stigning i den sympatiske aktivitet og koncentration af aldosteron i blodet, en stigning i efterbelastningen på grund af vasokonstriktion. Den direkte virkning af angiotensin II på hjertet ligger i den inotrope virkning, såvel som for at øge væksten af ​​cardiomyocytter og fibroblaster, hvilket bidrager til myocardial hypertrofi.

Angiotensin II er involveret i udviklingen af ​​hjerteinsufficiens, hvilket forårsager sådanne negative virkninger som en forøgelse af præ- og efterbelastning på myokardiet som følge af veno-indsnævring og indsnævring af arterioler efterfulgt af en stigning i venøs blod tilbagevenden til hjertet og en stigning i systemisk vaskulær resistens; aldosteron-afhængig væskeretention i kroppen, hvilket fører til en stigning i blodvolumenet i blodet; aktivering af det sympatiske adrenalsystem og stimulering af proliferationsprocesserne og fibroelastosen i myokardiet.

fartøjer

Interaktion med AT, vaskulære receptorer, angiotensin II har en vasokonstrictor effekt, hvilket fører til en stigning i blodtrykket.

Hypertrofi og hyperplasi af glatte muskelceller, hyperproduktion af kollagen ved vaskulærvæg, stimulering af endotelinsyntese samt inaktivering af NO-forårsaget vaskulær afslapning bidrager også til en stigning i OPSS.

De vasokonstrictoriske virkninger af angiotensin II er forskellige i forskellige dele af vaskulærlaget. Den mest udtalte vasokonstriktion på grund af dens virkning på antistoffer observeres receptorer i peritoneum, nyrerne og huden. En mindre signifikant vasokonstrictor effekt manifesteres i hjernens, lunger, hjerte og skeletmuskler.

nyrer

Niervirkningerne af angiotensin II spiller en vigtig rolle ved regulering af blodtryksniveauer. Aktivering af nyrens AT1-receptor bidrager til opbevaring af natrium og følgelig væske i kroppen. Denne proces implementeres ved at øge syntesen af ​​aldosteron og den direkte virkning af angiotensin II på den proximale del af nefronens nedadgående tubule.

Nyreskibe, især efferente arterioler, er yderst følsomme for angiotensin II. Ved at øge resistensen af ​​afferente nyreskibe forårsager angiotensin II et fald i renal plasmaflow og et fald i den glomerulære filtreringshastighed, og indsnævring af efferente arterioler bidrager til en stigning i glomerulært tryk og udseende af proteinuri.

Lokal dannelse af angiotensin II har en afgørende indflydelse på reguleringen af ​​nyrefunktionen. Det har direkte indflydelse på nyretubuli, hvilket øger reabsorptionen af ​​Na +, bidrager til reduktionen af ​​mesangialceller, hvilket reducerer glomeruliets totale overfladeareal.

Nervesystemet

Virkninger på grund af effekten af ​​angiotensin II på centralnervesystemet manifesteres af centrale og perifere reaktioner. Effekten af ​​angiotensin på de centrale strukturer forårsager en stigning i blodtrykket, stimulerer frigivelsen af ​​vasopressin og adrenocorticotrop hormon. Aktivering af angiotensinreceptorer i det perifere nervesystem fører til øget sympatisk neurotransmission og inhibering af norepinephrinreoptagelse i nerveenderne.

Andre vigtige virkninger af angiotensin II er stimulering af syntesen og frigivelsen af ​​aldosteron i binyrens glomerulære zone, deltagelse i inflammationsprocessen, atherogenese og regenerering. Alle disse reaktioner spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​sygdomme i det kardiovaskulære system.

Angiotensin II-receptorblokerende lægemidler

Forsøg på at opnå en blokade af renin-angiotensinsystemet på receptoreniveau er blevet lavet i lang tid. I 1972 blev en peptidantagonist af angiotensin II-Saralazin syntetiseret, men den fandt ikke terapeutisk anvendelse på grund af den korte halveringstid, delvis agonistiske aktivitet og behovet for intravenøs administration. Grundlaget for oprettelsen af ​​den første ikke-peptid-angiotensinreceptorblokker var undersøgelsen af ​​japanske forskere, der i 1982 opnåede data om imidazolderivaternes evne til at blokere AT1-receptorer. I 1988 syntetiserede en gruppe forskere under ledelse af R. Timmermans en ikke-peptidantagonist af angiotensin II losartan, som blev prototypen af ​​en ny gruppe af antihypertensive stoffer. Bruges i klinikken siden 1994

Senere blev en række AT1-receptorblokkere syntetiseret, men i øjeblikket har kun få stoffer fundet klinisk brug. De adskiller sig i biotilgængelighed, absorptionsniveau, distribution i væv, eliminationshastighed, tilstedeværelse eller fravær af aktive metabolitter.

Hovedvirkninger af AT1-receptorblokkere

Virkningerne af angiotensin II antagonister skyldes deres evne til at binde til sidstnævnte specifikke receptorer. Har høj specificitet og forhindrer virkningen af ​​angiotensin II på vævsniveau, giver disse lægemidler en mere fuldstændig blokade af renin-angiotensinsystemet sammenlignet med ACE-hæmmere. Fordelen ved AT1-receptorblokkere over ACE-hæmmere er også fraværet af en stigning i niveauet af kininer i deres anvendelse. Dette undgår sådanne uønskede bivirkninger forårsaget af akkumulering af bradykinin, såsom hoste og angioødem.

Blokeringen af ​​AT1-receptorantagonister af angiotensin II fører til undertrykning af dets primære fysiologiske virkninger:

• vasokonstriktion
• aldosteronsyntese
• frigivelse af catecholaminer fra binyrerne og presynaptiske membraner
• vasopressinsekretioner
• nedsætter processen med hypertrofi og proliferation i vaskulærvæg og myokardium

Hemodynamiske virkninger

Den primære hæmodynamiske virkning af AT1-receptorblokkere er vasodilation og derfor et fald i blodtrykket.

Antihypertensiv virkning af lægemidler afhænger af den oprindelige aktivitet af renin-angiotensinsystemet: hos patienter med høj reninaktivitet virker de stærkere.

De mekanismer, gennem hvilke angiotensin II antagonister reducerer vaskulær resistens, er som følger:

• undertrykkelse af vasokonstriktion og hypertrofi af vaskulærvæg forårsaget af angiotensin II
• reduktion af Na + reabsorption på grund af den direkte virkning af angiotensin II på nyretubuli og gennem et fald i frigivelsen af ​​aldosteron
• eliminering af sympatisk stimulering på grund af angiotensin II
• regulering af baroreceptorreflekser ved inhibering af renin-angiotensinsystemets strukturer i hjernevævet
• stigning i indholdet af angiotensin, som stimulerer syntese af vasodilator prostaglandiner
• reduktion af vasopressinfrigivelse
• modulerende virkning på vaskulært endotel
• forbedring af dannelsen af ​​nitrogenoxid ved endothel på grund af aktiveringen af ​​AT2-receptorer og bradykininreceptorer ved forøgede niveauer af cirkulerende angiotensin II

Alle AT1-receptorblokkere har en langvarig antihypertensiv effekt, som varer i 24 timer. Den manifesteres efter 2-4 ugers behandling og når maksimalt inden for 6-8 behandlingsuge. De fleste lægemidler har et dosisafhængigt fald i blodtrykket. De overtræder ikke sin normale daglige rytme. Tilgængelige kliniske observationer tyder på, at langtidsbehandling af angiotensinreceptorblokkere (i 2 år eller mere) ikke udvikler modstand mod deres virkning. Afbrydelse af behandling fører ikke til en "rebound" forøgelse af blodtrykket. AT1-receptorblokkere reducerer ikke blodtrykniveauet, hvis det ligger inden for normale grænser.

Når man sammenligner med andre klasser af antihypertensive stoffer, bemærkes det, at AT1-receptorblokkere, der har en lignende antihypertensiv virkning, forårsager mindre bivirkninger og tolereres bedre af patienter.

Aktion på myokardium

Et fald i blodtrykket ved brug af AT1-receptorblokkere ledsages ikke af en stigning i hjertefrekvensen. Dette kan skyldes både et fald i perifer sympatisk aktivitet og den centrale virkning af lægemidler på grund af hæmning af aktiviteten af ​​vævsenheden af ​​renin-angiotensinsystemet ved niveauet af hjernestrukturer.

Af særlig betydning er blokaden af ​​aktiviteten af ​​dette system direkte i myokardiet og vaskulærvæggen, som bidrager til regressionen af ​​myokardhypotrofi og vaskulærvæggen. AT1-receptorblokkere inhiberer ikke kun vækstfaktorer, som medieres gennem aktivering af AT1-receptorer, men påvirker også AT2-receptorer. Suppression af AT1-receptorer øger stimuleringen af ​​AT2-receptorer på grund af en forøgelse af indholdet af angiotensin II i blodplasmaet. Stimulering af AT2-receptorer nedsætter vækstprocesserne og hyperplasien af ​​vaskulære glatte muskler og endotelceller og hæmmer også kollagensyntese med fibroblaster.

Virkningen af ​​AT1-receptorblokkere på hypertrofi og remodeling af myokardiet har en terapeutisk værdi ved behandling af iskæmisk og hypertensive kardiomyopati samt kardiosklerose hos patienter med IHD. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at lægemidler i denne klasse øger koronarreserven. Dette skyldes det faktum, at udsving i koronar blodgennemstrømning afhænger af koronarbeholderens tone, diastolisk perfusionstryk, end-diastolisk tryk i LV-faktorerne moduleret af angiotensin II-antagonister. AT1-receptorblokkere neutraliserer også deltagelsen af ​​angiotensin II i atherogenese, hvilket reducerer aterosklerotisk vaskulær sygdom i hjertet.

Aktion på nyrerne

Nyrerne er målorganet i hypertension, hvis funktionsblokkere af AT1-receptorer har en signifikant virkning. Blokeringen af ​​AT1-receptorer i nyrerne bidrager til et fald i tonen i efferente arterioler og en stigning i renal plasmaflow. Samtidig ændres eller øges ikke glomerulær filtreringshastighed.

AT1-receptorblokkere, der bidrager til dilatationen af ​​efferente nierarterioler og en reduktion i intracellulært tryk samt undertrykke niervirkningerne af angiotensin II (forhøjet natriumreabsorption, nedsat mesangialcellefunktion, aktivering af glomerulær sclerose) forhindrer progression af nyresvigt. På grund af det selektive fald i tonen i efferente arterioler og følgelig et fald i intraglomerulært tryk reducerer lægemidlet proteinuri hos patienter med hypertensive og diabetisk nefropati.

Det skal imidlertid huskes, at AT1-receptorblokkere hos patienter med ensidig nierarterie-stenose kan forårsage en stigning i plasmakreatininniveauer og akut nyresvigt.

Blockaden af ​​AT, -receptorer har en moderat natriuretisk virkning ved direkte at undertrykke natriumreabsorption i det proksimale tubulat såvel som ved at hæmme syntesen og frigivelsen af ​​aldosteron. Reduktionen i aldosteron-medieret natriumreabsorption i det distale tubulat bidrager til en vis diuretisk virkning.

Losartan, det eneste lægemiddel fra AT1-receptorblokkere, har en dosisafhængig uricosuric effekt. Denne effekt afhænger ikke af aktiviteten af ​​renin-angiotensinsystemet og brugen af ​​bordssalt. Dens mekanisme er stadig ikke helt klart.

Nervesystemet

AT-receptorblokkere nedsætter neurotransmission, hæmmer perifer sympatisk aktivitet ved blokering af presynaptiske adrenerge receptorer. Ved eksperimentel intracerebral indgivelse af lægemidler undertrykkes centrale sympatiske responser på niveauet af de paraventrikulære kerne. Som et resultat af virkningen på centralnervesystemet falder frigivelsen af ​​vasopressin, følelsen af ​​tørst falder.

Indikationer for anvendelse af AT1-receptorblokkere og bivirkninger

I øjeblikket er den eneste indikation for anvendelse af AT1-receptorblokkere hypertension. Muligheden for at anvende dem til patienter med LVH, kronisk hjertesvigt, diabetisk nephropati afklares under kliniske forsøg.

Et særpræg ved den nye klasse af antihypertensive stoffer er god tolerance, der kan sammenlignes med placebo. Bivirkninger i deres anvendelse observeres meget mindre hyppigt end ved anvendelse af ACE-hæmmere. I modsætning til sidstnævnte er anvendelsen af ​​angiotensin II-antagonister ikke ledsaget af akkumulering af bradykinin og udseendet af hosten forårsaget af det. Angioødem er også meget mindre almindeligt.

Ligesom ACE-hæmmere kan disse midler forårsage et forholdsvis hurtigt fald i blodtrykket i reninafhængige former for hypertension. Hos patienter med bilateral indsnævring af nyrernes nyrearterier er forringelse af nyrefunktionen mulig. Hos patienter med kronisk nyresvigt er der risiko for hyperkalæmi på grund af inhibering af aldosteronfrigivelse under behandlingen.

Anvendelsen af ​​AT1-receptorblokkere under graviditeten er kontraindiceret på grund af muligheden for fostrets udviklingsforstyrrelser og død.

På trods af de ovennævnte uønskede virkninger er AT1-receptorblokkere den mest tolererede gruppe af antihypertensive stoffer med den laveste forekomst af bivirkninger.

AT1-receptorantagonister er godt kombineret med næsten alle grupper af antihypertensive midler. Særligt effektiv er deres kombination med diuretika.

losartan

Det er den første ikke-peptidiske AT1-receptorblokerer, som blev prototypen af ​​denne klasse af antihypertensive stoffer. Det er et derivat af benzylimidazol, har ingen AT1-receptoragonistisk aktivitet, som blokerer 30.000 gange mere aktiv end AT2-receptorer. Halveringstiden for losartan er kort - 1,5-2,5 timer. Under den første passage gennem leveren metaboliseres losartan til dannelse af den aktive metabolit ERH3174, som er 15-30 gange mere aktiv end losartan og har en længere halveringstid - fra 6 til 9 timer. De biologiske effekter af losartan skyldes denne metabolite. Ligesom losartan er den karakteriseret ved høj selektivitet for AT1-receptorer og fraværet af agonistisk aktivitet.

Biotilgængeligheden af ​​Losartan, når den indgives oralt, er kun 33%. Udskillelsen udføres med galde (65%) og urin (35%). Nedsat nyrefunktion har ringe virkning på lægemidlets farmakokinetik, mens leverdysfunktionen reducerer clearance af begge aktive stoffer, og deres koncentration i blodet stiger.

Nogle forfattere mener, at stigende dosis af lægemidlet over 50 mg dagligt ikke giver en yderligere antihypertensiv effekt, mens andre har observeret en mere signifikant reduktion af blodtrykket med stigende doser til 100 mg / dag. En yderligere stigning i dosis øger ikke lægemidlets effektivitet.

Høje forhåbninger var forbundet med anvendelsen af ​​losartan hos patienter med kronisk hjertesvigt. Grundlaget var data fra ELITE-undersøgelsen (1997), hvor behandling med losartan (50 mg / dag) i 48 uger bidrog til at reducere risikoen for død med 46% hos patienter med kronisk hjertesvigt sammenlignet med captopril administreret 50 mg 3 gange dagligt. Siden denne undersøgelse blev udført på en relativt lille kohort af (722) patienter, blev der foretaget en større undersøgelse, ELITE II (1992), der involverede 3152 patienter. Målet var at undersøge effekten af ​​losartan på prognosen hos patienter med kronisk hjertesvigt. Resultaterne af denne undersøgelse bekræftede dog ikke en optimistisk prognose - patienternes dødelighed under behandling med captopril og losartan var næsten det samme.

irbesartan

Irbesartan er en meget specifik AT1-receptorblokerer. Ifølge den kemiske struktur refererer den til imidazolderivater. Det har en høj affinitet for AT1-receptorer, 10 gange mere selektive end losartan.

Når man sammenligner den antihypertensive effekt af irbesartan i en dosis på 150-300 mg / dag og losartan i en dosis på 50-100 mg / dag, bemærkes det, at irbesartan mere signifikant reducerer DBP end losartan 24 timer efter administration. Efter 4 ugers behandling øges dosis for at opnå målniveauet for DBP (

• vigtigste
• behandling

Virkningsmekanismen og træk ved anvendelsen af ​​angiotensinreceptorantagonister 2

• Hvordan virker disse stoffer?
• De vigtigste typer og træk ved stoffer
• Yderligere terapeutiske virkninger på kroppen
• Uønskede virkninger

Angiotensin 2-receptorantagonister er en gruppe farmakologiske midler, der er udviklet til at bekæmpe hypertension.

Deres anvendelse gør det muligt at forbedre den generelle tilstand hos patienter, der lider af hjertesygdomme og blodkar, og at opnå mærkbare kliniske resultater.

Hvordan virker disse stoffer?

I menneskekroppen opstår der konstant forskellige biokemiske reaktioner, hvor hormoner spiller en central rolle. Disse er kemiske forbindelser, hvor hjernen giver de nødvendige instrukser til de indre organer.

Som reaktion på virkningen af ​​visse miljømæssige faktorer eller ændringer, der sker inden i kroppen, udskiller binyrerne en stor mængde adrenalin. Dette hormon tjener som et signal for nyrerne, som begynder aktivt at producere en anden kemisk forbindelse, angiotensin 1 (AT1). Dette hormon, der kommer ind i blodbanen, aktiverer de nødvendige receptorer og starter processen med omdannelse til angiotensin 2 (AT2). Og allerede betjener angiotensin 2 som et hold til at indsnævre blodkar, øge blodtrykket og producere aldosteron i binyrerne - det endelige reaktionsprodukt, der er ansvarligt for at opretholde højt blodtryk, øger blodvolumenet og dannelsen af ​​ødem (dvs. væskeretention) i blødt væv. Når reaktionskæden er færdig, bliver sænkning af blodtrykket meget vanskeligere.

Angiotensin 2-receptorantagonister tillader ikke, at den angivne cyklus af kemiske transformationer udfyldes.

Nerveceller, der er følsomme for AT2-niveauer, findes i stort antal på blodkarets indre væg, i bindevævets bindevæv og i reproduktive organer. I mindre mængder er de til stede i hjertemusklen, nyrerne og hjernen. Aktivering af disse receptorer sker, når AT2 rammer dem.

Angiotensin II receptor antagonister hæmmer excitationsprocesserne, hvilket ledsages af en stigning i niveauet af dette hormon. Signalet, som disse nerveceller skal transmittere til cellerne, der er ansvarlige for dannelsen af ​​aldosteron, afbrydes, og reaktionskæden forbliver ufuldstændig.

I dette tilfælde blokerer stoffet også de nerveceller, der er ansvarlige for udviklingen af ​​en reaktion på en stigning i niveauet af AT2, især for indsnævring af blodkarernes lumen og forhøjet blodtryk. Fungerer som en angiotensin receptor blocker, disse lægemidler kan reducere det allerede høje blodtryk.

Effekten af ​​denne gruppe af lægemidler efterlader ingen tvivl i tilfælde, hvor aktiveringen af ​​angiotensin 2 forekommer ud over det nyret binyrene i vævene i de indre organer. Anvendes i kampen mod forhøjet blodtryk, giver angiotensin-konverterende enzymhæmmere i dette tilfælde ikke mulighed for at opnå det ønskede resultat, så angiotensinreceptorblokkere kommer til undsætning. Derudover har AT2-receptorblokkere en mildere virkning end angiotensinkonverterende enzym-inhibitorer, effekten på den nyre blodstrøm.

De vigtigste typer og træk ved stoffer

Som blokkere af angiotensinreceptorer (ARB'er) anvendes tetrazolderivater, en aromatisk cyklisk organisk kemisk forbindelse, oftest. For at opnå forskellige typer stoffer er det forbundet med forskellige stoffer, for eksempel diphenyl.

Som et resultat af denne reaktion opnås sådanne kendte repræsentanter for angiotensin II-receptorantagonister som losartan og candesartan. Disse lægemidler begynder at have en antihypertensive virkning 6 timer efter indtagelse. Gradvis reduceres deres hypotensive effekt.

Hovedparten af ​​spaltningsprodukterne af disse lægemidler udskilles fra kroppen gennem mavetarmkanalen og kun en tredjedel - gennem organerne i urinvejene.

Narkotika i denne gruppe har en gavnlig effekt i udviklingen af ​​hjertesvigt i uspecificeret oprindelse og i høj risiko for at udvikle nyresvigt, herunder hos patienter med diabetes.

Ved binding af tetrazol med andre organiske forbindelser opnås telmisartan. Dette lægemiddel har en høj biotilgængelighed i forhold til den første gruppe af lægemidler, det er let forbundet med blodproteiner, derfor tillader det at nedsætte blodtrykket på kort tid - ca. 3 timer efter påføring. Samtidig holder effekten i en dag, og nogle få uger efter starten af ​​lægemidlet indledes en vedvarende stabilisering af blodtrykket.

De mest fremtrædende repræsentanter for andre grupper er eprosartan og valsartan.

Eprosartan er dårligt fordelt gennem hele kroppen gennem oral administration, og derfor skal tages på tom mave. Desuden varer den hypotensive virkning i en dag (selv ved en enkelt anvendelse).

Efter 2-3 uger med systematisk brug er blodtrykket fuldstændigt stabiliseret. Ulempen ved dette lægemiddel er, at med et ekstremt højt niveau af angiotensin 2 i blodet reduceres effektiviteten signifikant, i alvorlige tilfælde er den antihypertensive effekt ikke.

Valsartan bruges ikke kun til behandling af hypertensive syndrom, men også sygdomme som kongestivt hjertesvigt og akut myokardieinfarkt (herunder kompliceres af venstre ventrikel).

Reduceret tryk ved modtagelse dette stof sker gennem to timer virkning vedvarer i dage, og efter to ugers kontinuerlig indgivelse af lægemiddel i patientens krop er akkumulerede mængde af aktivt middel er tilstrækkelig til fuldstændig stabilisering af arterietryk.

Yderligere terapeutiske virkninger på kroppen

Konstant terapi med antagonister af angiotensinreceptorer gør det muligt at opnå en mærkbar forbedring i patientens generelle tilstand og især hans kredsløbssystem.

angiotensin II-receptorblokkere beskytter mod fraktur indre skal blodkar (endotel) og hjerteanfald muskelceller, tilstand, der skader de hyppige udsving i blodtryk. Ved at interferere med virkningen af ​​angiotensin 2 hjælper disse lægemidler blodkarrene til at opretholde den naturlige, optimale diameter af deres lumen og derved forhindre en overdreven belastning på glatte muskler. Der er en gradvis omvendt udvikling af en kompensatorisk forøgelse i muskel i venstre ventrikel, og i fraværelse er der skabt forhold, der forhindrer denne stigning.

Med regelmæssig optagelse sænkes udviklingen af ​​funktionel insufficiens i hjertemusklen (op til fuldstændig suspension). I vævene er der ingen ophobning af overskydende væske. Optimal elektrolytbalance opretholdes.

Vævsceller er beskyttet mod aldosterons skadelige virkninger, som påvirker deres genetiske apparat. Denne egenskab af angiotensin 2-receptorblokkere er af særlig betydning for bevarelse af nyrevæv og forebyggelse af udvikling af nyresvigt. Blodcirkulationen normaliseres i nyrerne, og urinprotein tab reduceres (eller forhindres).

Kliniske undersøgelser viser, at modstanden mod fysisk anstrengelse på grund af regelmæssig ARB-anvendelse hos patienterne steg markant, og niveauet af generel motoraktivitet steg.

Uønskede virkninger

Som andre lægemidler kan ARB'er have en uønsket virkning på patientens krop.

De mest almindelige bivirkninger er:

• hovedpine, svimmelhed, søvnløshed;
• dyspeptiske fænomener;
• hoste og åndenød;
• perifere blodforstyrrelser
• muskel aches;
• allergiske reaktioner.

Med den indledende brug af lægemidlet er det nødvendigt at overvåge patientens tilstand.