logo

BAR - utilstrækkeligt undersøgt, men effektive antihypertensive stoffer

Søgningen efter et pålideligt antihypertensive stof med minimal bivirkninger fortsætter i flere århundreder. I løbet af denne tid blev årsagerne til trykstigning identificeret, mange grupper af stoffer blev oprettet. De har alle forskellige virkemekanismer. Men den mest effektive er medicin, der påvirker den humorale regulering af blodtrykket. De mest pålidelige blandt dem betragtes for tiden angiotensinreceptorblokkere (BAR).

Historisk information

En af de første grupper af stoffer, der påvirker den humorale regulering af tryk, var ACE-hæmmere. Men praksis har vist, at de ikke er effektive nok. Det stof der øger trykket (angiotensin 2) produceres trods alt andre enzymer. I hjertet af dets udseende bidrager til enzymet chymaza. Det var derfor nødvendigt at finde et lægemiddel, der ville blokere produktionen af ​​angiotensin 2 i alle organer eller ville være dens antagonist.

I 1971 blev det første peptidlægemiddel, saralazin, oprettet. I sin struktur ligner den angiotensin 2. Og derfor binder den til angiotensinreceptorer (AT), men det øger ikke trykket. Lægemidlet virker bedst med en øget mængde renin. Og med feokromocytom frigives en stor mængde adrenalin under påvirkning af saralazin. Selvom denne medicin er et effektivt antihypertensive middel, har det mange ulemper:

  • Syntese af Saralazin er en tidskrævende, dyr proces.
  • I kroppen bliver det øjeblikkeligt ødelagt af peptidaser, det virker kun 6-8 minutter.
  • Lægemidlet skal indgives intravenøst ​​ved dryp.

Derfor blev det ikke bredt udbredt. Det bruges til behandling af hypertensive kriser.

Søgningen efter et mere effektivt, langtidsvirkende lægemiddel fortsatte. I 1988 blev den første ikke-peptid BAR, losartan, oprettet. Det begyndte at blive udbredt i 1993.

Senere blev det konstateret, at angiotensinreceptorblokkere er effektive til behandling af hypertension, selv med sådanne comorbiditeter som:

  • type 2 diabetes;
  • nefropati;
  • kronisk hjertesvigt.

De fleste af stofferne i denne gruppe har en kortvirkende virkning, men nu er der oprettet forskellige barre, der giver et langsigtet fald i trykket.

Hvorfor og hvordan BAR sænker blodtrykket

Funktionen ved regulering af blodtryk udføres af angiotensin 2 polypeptidet, BAR er dets konkurrenter. De binder til AT-receptorerne, men i modsætning til angiotensin 2 forårsager de ikke:

  • vasokonstriktiv virkning
  • frigivelse af norepinephrin, adrenalin;
  • natrium- og vandretention
  • øge mængden af ​​cirkulerende blod.

Angiotensinreceptorblokkere reducerer ikke kun blodtrykket. De såvel som ACE-hæmmere:

  • forbedre nyrefunktionen i diabetisk nefropati
  • reducere venstre ventrikulær hypertrofi
  • forbedre blodcirkulationen ved kronisk hjertesvigt.

Også BAR anvendes til forebyggelse af aterosklerose, strukturelle ændringer i hjerte og nyrevæv.

Mange BAR'er er blevet oprettet, og kun en læge kan vælge hvilket lægemiddel der er bedre. De adskiller sig ikke kun i deres struktur.

Angiotensinreceptorblokkere kan være aktive former for lægemidler og prodrugs. For eksempel har valsartan, telmisartan, eprosartan selv farmakologisk aktivitet. Og candesartan aktiveres efter metaboliske transformationer.

BAR kan også have aktive metabolitter. De har en:

De aktive metabolitter af disse stoffer er stærkere og varer langt længere end stofferne selv. For eksempel virker den aktive metabolit af losartan 10-40 gange mere effektivt.

Også BAR adskiller sig i receptorbindingsmekanismen:

  • konkurrencedygtige antagonister (losartan, eprosortan) binder reversibelt til receptorer;
  • noncompetitive antagonists (valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan).

Kliniske undersøgelser pågår for tiden på, hvordan netop BAR påvirker receptorer.

Vigtigt at vide! I øjeblikket er BAR-undersøgelsen først lige begyndt og slutter ikke tidligere end i 4 år. Men det vides allerede, at de ikke kan tages under graviditet, bilateral stenose af nyrene, hyperkalæmi.

Funktioner ved brugen af ​​baren

I modsætning til saralazina har nye lægemidler en længere virkning, de kan tages i form af tabletter. Moderne angiotensinreceptorblokkere binder godt til plasmaproteiner. Den mindste varighed af deres fjernelse fra kroppen er 9 timer.

De kan tages uanset måltidet. Den største mængde af stoffet i blodet nås efter 2 timer. Ved konstant brug er den stationære koncentration indstillet inden for en uge.

BAR anvendes også til behandling af hypertension, hvis ACE-hæmmere er kontraindiceret. Dosis afhænger af den valgte type stof og patientens individuelle egenskaber.

Anbefal BAR med forsigtighed, da der i øjeblikket er forskning igangværende, og alle bivirkninger er ikke blevet identificeret. Den mest almindeligt foreskrevne:

  • valsartan;
  • irbesartan;
  • candesartan;
  • losartan;
  • telmisartan;
  • eprosartan.

Selvom alle disse stoffer er angiotensin 2-blokkere, er deres virkning noget anderledes. Korrekt vælge det mest effektive stof, afhængigt af patientens individuelle egenskaber kan kun være læge.

valsartan

Det er ordineret til behandling af hypertension. Det blokerer kun AT-1 receptorer, som er ansvarlige for at bringe vaskulærvæggen til tone. Efter en enkelt ansøgning vises effekten efter 2 timer. Dosis ordineres af lægen afhængigt af patientens individuelle egenskaber, da det i nogle tilfælde kan medføre, at lægemidlet kan skade.

  1. Før brug er korrektion af overtrædelser af vand-saltmetabolisme obligatorisk. Ved hyponatremi kan brug af diuretika valsartan forårsage vedvarende hypotension.
  2. Hos patienter med renovaskulær hypertension er det nødvendigt at kontrollere serumkreatinin og urinstofniveauet.
  3. Da lægemidlet hovedsageligt udskilles i galden, anbefales det ikke at blokere galdevejen.
  4. Valsartan kan forårsage hoste, diarré, ødem, søvnforstyrrelser og nedsat libido. Med brugen øger risikoen for virusinfektioner signifikant.
  5. Mens du tager stoffet, anbefales det at være forsigtig, når du udfører potentielt farligt arbejde, kørsel bil.

På grund af utilstrækkelig viden er valsartan ikke ordineret til børn, der er gravide eller ammer. Brug med forsigtighed med andre lægemidler.

irbesartan

Sænker koncentrationen af ​​aldosteron, eliminerer vasokonstrictor effekten af ​​angiotensin 2, reducerer belastningen på hjertet. Men det undertrykker ikke kinase, der ødelægger bradykin. Den maksimale virkning af lægemidlet er 3 timer efter indgift. Med ophør af det terapeutiske forløb af blodtrykket vender tilbage til dets oprindelige værdi. I modsætning til de fleste BAR'er påvirker irbesartan ikke lipidmetabolisme og forhindrer derfor ikke udviklingen af ​​aterosklerose.

Lægemidlet skal tages dagligt på samme tid. Hvis du savner modtagelsen, så næste gang dosen ikke kan fordobles.

Irbesartan kan forårsage:

I modsætning til valsartan kan den kombineres med diuretika.

candesartan

Lægemidlet udvider blodkarrene, reducerer hjerteslag og tone i vaskulærvæggen, forbedrer renal blodgennemstrømning, fremskynder udskillelsen af ​​vand og salte. Den antihypertensiv effekt fremkommer gradvist og varer en dag. Dosis plukket individuelt afhængigt af forskellige faktorer.

  1. Ved alvorlig nyresvigt begynder behandlingen med lave doser.
  2. I tilfælde af leversygdomme anbefales lægemidlet at blive taget med forsigtighed, da metabolitten, der dannes i leveren fra prodrug, er mest aktiv.
  3. Det er uønsket at kombinere candesartan med diuretika, vedvarende hypotension kan udvikle sig.

Lægemidlet anbefales ikke til gravide kvinder, ammende børn og børn på grund af manglende viden. En absolut kontraindikation for brugen af ​​en overtrædelse af nyrer og lever.

Losartan kalium

Ud over det faktum, at denne BAR effektivt sænker blodtrykket, øger det udskillelsen af ​​vand og natrium fra kroppen, sænker koncentrationen af ​​urinsyre i blodet. For at opnå en positiv effekt i behandlingen af ​​hypertension anbefales en lang behandlingstid i mindst 3 uger. Dosen vælges individuelt og afhænger af flere faktorer:

  1. Tilstedeværelsen af ​​samtidige sygdomme. Ved nyresvigt ordineres et minimumsbeløb.
  2. Ved den kombinerede behandling af losartan med diuretika bør den daglige dosis ikke overstige 25 mg.
  3. Hvis der opstår bivirkninger (svimmelhed, hypotension), reduceres mængden af ​​lægemidlet ikke, da de har en svag og skiftende karakter.

Selvom stoffet ikke har udtalt bivirkninger og kontraindikationer, anbefales det ikke under graviditet, amning, børn. Den optimale dosis vælges af lægen.

telmisartan

En af de mest magtfulde BAR. Det er i stand til at forskyde angiotensin 2 fra binding til AT1-receptorer, men viser ikke affinitet for andre AT-receptorer. Dosis er ordineret individuelt, da der i nogle tilfælde endda en lille del af lægemidlet er tilstrækkeligt til at forårsage hypotension. I modsætning til losartan og candesartan ændres doseringen ikke, når nyrerne er svækket.

Anbefal ikke telmisartan:

  • patienter med primær aldosteronisme
  • med svær nedsat lever- og nyrefunktion
  • gravide, ammende børn og unge.

Telmisartan kan forårsage diarré, dyspepsi og angioødem. Anvendelsen af ​​lægemidlet fremkalder udviklingen af ​​infektionssygdomme. Der kan være smerter i underkroppen, musklerne.

Vigtigt at vide! Den maksimale antihypertensive virkning opnås ikke tidligere end en måned efter behandlingens begyndelse. Det er derfor ikke muligt at øge dosis af telmisartan, hvis behandlingen ikke er effektiv i de første uger.

eprosartan

Hos raske mennesker hæmmer eprosart virkningen af ​​angiotensin 2 på blodtryk, renal blodgennemstrømning og aldosteronsekretion. I tilfælde af arteriel hypertension giver den en konstant og mild hypotensiv effekt, som fortsætter hele dagen. Efter at have taget den første dosis forekommer der ikke ortostatisk hypotension (et fald i trykket ved ændring af kroppens stilling). Pludselig ophør af indtag ledsages ikke af alvorlig hypertension. Eprosartan har ingen effekt på puls, blodsukker. Der er derfor ingen særlig klinisk betydning for behandlingen af ​​hypertension i diabetes mellitus, takykardi.

Eprosartan er effektivt til behandling af primær hypertension. Det anbefales til nyresvigt af varierende sværhedsgrad.

Ved brugen kan der forekomme sidereaktioner:

  • svimmelhed;
  • diarré;
  • rhinitis;
  • hovedpine;
  • hoste;
  • åndenød;
  • brystsmerter.

Disse bivirkninger er kortvarige, ingen yderligere behandling er nødvendig eller lægemidlet trækkes tilbage.

Eprosartan anbefales ikke til gravide kvinder, børn med primær hyper aldosteronisme, med nierarterie stenose.

Det er vigtigt at huske! Action BAR er stadig ved at blive undersøgt. Derfor anbefales de ikke til børn, der er gravid, i kombination med andre lægemidler. De identificerede bivirkninger er mindre, men kun en læge kan ordinere et terapeutisk kursus, da dosering og varighed af behandlingen afhænger af forskellige faktorer, herunder virkningsmekanismen for lægemidler relateret til BAR.

Farmakologisk gruppe - Angiotensin II receptor antagonister (AT1-undertype)

Undergruppepræparater er udelukket. gøre det muligt for

beskrivelse

Angiotensin-II-receptorantagonister eller AT-blokkere1-receptorer - en af ​​de nye grupper af antihypertensive stoffer. Det kombinerer stoffer, der modulerer funktionen af ​​renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem interaktion med angiotensinreceptorer.

RAAS spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​blodtryk, patogenesen af ​​arteriel hypertension og kronisk hjertesvigt (CHF), såvel som en række andre sygdomme. Angiotensiner (fra angio - vaskulær og tensiospænding) - peptider dannet i kroppen fra angiotensinogen, som er et glycoprotein (alfa2-globulin) af blodplasma, syntetiseret i leveren. Under indflydelse af renin (et enzym dannet i nyrernes juxtaglomerulære apparat), et angiotensinogenpolypeptid, der ikke besidder trykaktivitet, hydrolyseres til dannelse af angiotensin I, et biologisk inaktivt decapeptid, der let undergår yderligere transformationer. Under virkningen af ​​et angiotensinomdannende enzym (ACE) dannet i lungerne, omdannes angiotensin I til et octapeptid - angiotensin II, som er en højaktiv endogen pressorforbindelse.

Angiotensin II er RAAS primære effektorpeptid. Det har en stærk vasokonstrictor effekt, øger den runde knytnæve, forårsager en hurtig stigning i blodtrykket. Derudover stimulerer det sekretionen af ​​aldosteron, og i høje koncentrationer øges udskillelsen af ​​antidiuretisk hormon (øget reabsorption af natrium og vand, hypervolemi) og forårsager sympatisk aktivering. Alle disse virkninger bidrager til udviklingen af ​​hypertension.

Angiotensin II metaboliseres hurtigt (halveringstid er 12 minutter) med deltagelse af aminopeptidase A med dannelsen af ​​angiotensin III og yderligere under påvirkning af aminopeptidasen N-angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerer produktionen af ​​aldosteron ved binyrerne, har positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV antages at være involveret i reguleringen af ​​hæmostase.

Det er kendt, at ud over den systemiske blodstrøm fra RAAS, hvis aktivering fører til kortvarige virkninger (herunder såsom vasokonstriktion, forhøjet blodtryk, aldosteronsekretion), er der lokal (væv) RAAS i forskellige organer og væv, herunder i hjertet, nyrer, hjerne, blodkar. Øget aktivitet af væv RAAS forårsager langtidseffekter af angiotensin II, som manifesterer strukturelle og funktionelle ændringer i målorganer og fører til udvikling af sådanne patologiske processer som myokardisk hypertrofi, myofibrose, aterosklerotisk vaskulær læsion, nyreskade osv.

I øjeblikket er det blevet påvist, at hos mennesker, ud over den ACE-afhængige vej for omdannelse af angiotensin I til angiotensin II, er der alternative måder - med deltagelse af chymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser. Chymaser eller chymotrypsinlignende proteaser er glycoproteiner med en molekylvægt på ca. 30.000. Chymaser har en høj specificitet med hensyn til angiotensin I. I forskellige organer og væv overvejer enten ACE-afhængige eller alternative måder at danne angiotensin II. En hjerte serinprotease, dens DNA og mRNA blev således påvist i human myokardvæv. Samtidig er den største mængde af dette enzym indeholdt i myokardiet i venstre ventrikel, hvor chymase-banen udgør mere end 80%. Chiamase-afhængig dannelse af angiotensin II er fremherskende i myokardieinterstitium, adventitia og vaskulære medier, mens ACE-afhængige - i blodplasmaet.

Angiotensin II kan også dannes direkte fra angiotensinogen gennem reaktioner katalyseret af plasminogenvævsaktivator, tonin, cathepsin G osv.

Det antages, at aktiveringen af ​​alternative veje til dannelsen af ​​angiotensin II spiller en stor rolle i processerne ved kardiovaskulær remodeling.

De fysiologiske virkninger af angiotensin II, som andre biologisk aktive angiotensiner, realiseres på cellulært niveau gennem specifikke angiotensinreceptorer.

Hidtil er eksistensen af ​​flere subtyper af angiotensinreceptorer blevet etableret: АТ1, AT2, AT3 og AT4 og andre

Hos mennesker er to subtyper af membranbundne, G-proteinkoblede angiotensin II-receptorer - AT-subtyperne - blevet identificeret og mest undersøgt.1 og AT2.

AT1-receptorer er lokaliseret i forskellige organer og væv, hovedsagelig i glatte muskler i blodkarrene, hjerte, lever, binyrebark, nyrer, lunger, i nogle områder af hjernen.

De fleste af de fysiologiske virkninger af angiotensin II, herunder bivirkninger, medieres af antistoffer.1-receptorer:

- arteriel vasokonstriktion, herunder vasokonstriktion af renale glomerulære arterioler (især dem, der er udadvendte), en stigning i hydraulisk tryk i de nyre glomeruli,

- øget reabsorption af natrium i de proximale nyretubuli,

- aldosteronsekretion ved adrenal cortex,

- sekretion af vasopressin, endothelin-1,

- øget frigivelse af norepinephrin fra sympatiske nerveender, aktivering af det sympatiske adrenalsystem,

- proliferation af vaskulære glatte muskelceller, intimal hyperplasi, cardiomyocythypertrofi, stimulering af vaskulære og hjerteomdannelsesprocesser.

Ved hypertension mod baggrunden for overdreven aktivering af RAAS, AT medieret1-receptorer, bidrager virkningerne af angiotensin II direkte eller indirekte til en stigning i blodtrykket. Desuden ledsages stimuleringen af ​​disse receptorer af den skadelige virkning af angiotensin II på det kardiovaskulære system, herunder udviklingen af ​​myokardisk hypertrofi, tykkelse af arterievægge osv.

Virkninger af angiotensin II medieret af antistoffer2-receptorer er kun blevet opdaget i de seneste år.

Et stort antal AT2-receptorer fundet i fostrets væv (herunder i hjernen). I postnatale perioden er mængden af ​​AT2-receptorer i humane væv reduceres. Eksperimentelle undersøgelser, især hos mus, hvor genet kodende for AT blev forstyrret2-receptorer tyder på deres deltagelse i vækst- og modningsprocesserne, herunder proliferation og differentiering af celler, udvikling af embryonale væv og dannelse af sonderende adfærd.

AT2-receptorer findes i hjertet, blodkar, binyrerne, nyrer, nogle områder af hjernen, reproduktive organer, herunder i livmoderen, atrezirovanny follikler af æggestokkene, såvel som i hud sår. Det er vist at antallet af AT2-receptorer kan øges med vævsskade (herunder blodkar), myokardieinfarkt, hjertesvigt. Det antages, at disse receptorer kan være involveret i processerne af vævsregenerering og programmeret celledød (apoptose).

Nylige undersøgelser har vist, at de kardiovaskulære virkninger af angiotensin II medieret af AT2-receptorer, den modsatte effekt forårsaget af excitationen af ​​at1-receptorer, og er relativt milde. AT stimulering2-receptorer ledsages af vasodilation, hæmning af cellevækst, herunder undertrykkelse af celleproliferation (endotheliale og glatte muskelceller i vaskulærvæg, fibroblaster osv.), inhibering af cardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiske rolle af angiotensin II receptorer af den anden type (AT2) hos mennesker og deres forhold til hjerte-kar-homeostase er i øjeblikket ikke fuldt ud forstået.

Meget selektive AT-antagonister blev syntetiseret2-receptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som anvendes i forsøgsundersøgelser af RAAS.

Andre angiotensinreceptorer og deres rolle hos mennesker og dyr er dårligt forstået.

AT-subtyper blev isoleret fra rotte-mesangiumcellekultur1-receptorer - AT1a og AT1b, Forskellige affiniteter til peptidagonister af angiotensin II (hos mennesker blev disse subtyper ikke fundet). AT blev isoleret fra rotteplacenta.1c-receptor subtype, hvis fysiologiske rolle endnu ikke er klar.

AT3-receptorer med affinitet for angiotensin II findes på membranerne af neuroner, deres funktion er ukendt. AT4-receptorer fundet på endotelceller. Interaktion med disse receptorer stimulerer angiotensin IV frigivelsen af ​​plasminogenaktivator type 1 inhibitor fra endotelet. AT4-receptorer blev også fundet på neuronale membraner, inkl. i hypothalamus, formodentlig i hjernen, formidler de kognitive funktioner. Tropisk til AT4-Ud over angiotensin IV har angiotensin III også receptorer.

Lange undersøgelser af RAAS afslørede ikke blot betydningen af ​​dette system i reguleringen af ​​homeostase, udviklingen af ​​kardiovaskulær patologi og indflydelsen på målorganernes funktioner, blandt hvilke hjerte, blodkar, nyrer og hjerne er vigtigst, men også medført dannelse af lægemidler, målrettet handling på de individuelle links i RAAS.

Det videnskabelige grundlag for dannelse af stoffer, der virker ved at blokere angiotensinreceptorer, var undersøgelsen af ​​angiotensin II-hæmmere. Eksperimentelle undersøgelser viser, at angiotensin II-antagonister, der er i stand til at blokere dannelsen eller virkningen og dermed reducere aktiviteten af ​​RAAS, er angiotensinogendannelsesinhibitorer, reninsynteseinhibitorer, ACE-dannelse eller aktivitetsinhibitorer, antistoffer, angiotensinreceptorantagonister, herunder syntetiske ikke-peptidforbindelser, specifikke blokeringsantistoffer1-receptorer mv.

Den første blokering af angiotensin II-receptorer, der blev indført i terapeutisk praksis i 1971, var saralazin, en peptidforbindelse, der ligner struktur i forhold til angiotensin II. Saralazin blokerede pressorvirkningen af ​​angiotensin II og nedsatte tone i perifere fartøjer, reduceret plasma aldosteron, nedsat blodtryk. Imidlertid i midten af ​​70'erne. Erfaring med saralazina viste, at den har egenskaberne hos en partiel agonist og giver i nogle tilfælde en ringe forudsigelig virkning (i form af overdreven hypotension eller hypertension). Samtidig blev en god hypotensiv effekt manifesteret under forhold, der var forbundet med et højt niveau af renin, mens blodtrykket steg på baggrund af et lavt niveau af angiotensin II eller med en hurtig injektion. På grund af tilstedeværelsen af ​​agonistiske egenskaber såvel som på grund af syntesens kompleksitet og behovet for parenteral indgivelse modtog Saralazin ikke bred praktisk anvendelse.

I begyndelsen af ​​1990'erne blev den første ikke-peptidselektive AT-antagonist syntetiseret.1-receptor, effektiv når det tages oralt - losartan, som har fået praktisk anvendelse som et antihypertensivt middel.

I øjeblikket anvendes flere syntetiske ikke-peptid-selektive antistoffer eller undergår kliniske forsøg i verdensmedicinsk praksis.1-blokkere - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartanmedoxomil, azilsartanmedoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan og tazosartan er endnu ikke registreret i Rusland).

Der er flere klassificeringer af angiotensin II receptorantagonister: ved kemisk struktur, farmakokinetiske egenskaber, receptorbindingsmekanisme mv.

Ifølge den kemiske struktur af ikke-peptidblokkere AT1-receptorer kan opdeles i 3 hovedgrupper:

- biphenyltetrazolderivater: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye forbindelser - telmisartan;

- Ikke-biphenylnetrazolforbindelser - eprosartan.

Ifølge tilstedeværelsen af ​​farmakologisk aktivitet er AT-blokkere1-receptorer er opdelt i aktive doseringsformer og prodrugs. Valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan har således selv farmakologisk aktivitet, mens candesartankilexetil kun virker efter metaboliske transformationer i leveren.

Derudover AT1-blokkere varierer afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af aktive metabolitter. Aktive metabolitter er tilgængelige i losartan og tazosartan. For eksempel har den aktive metabolit af losartan - EXP-3174 en stærkere og længerevarende virkning end losartan (ved farmakologisk aktivitet overstiger EXP-3174 losartan med 10-40 gange).

Ifølge receptorbindingsmekanismen er AT-blokkere1-receptorer (såvel som deres aktive metabolitter) er opdelt i konkurrencedygtige og noncompetitive angiotensin II antagonister. Så, losartan og eprosartan er reversibelt bundet til AT.1-receptorer og er konkurrencedygtige antagonister (dvs. under visse betingelser, for eksempel med forøgede niveauer af angiotensin II som reaktion på et fald i BCC, kan forskydes fra bindingsstederne), mens valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan og den aktive metabolit af losartan EXP -3174 virker som ikke-konkurrencedygtige antagonister og binder til receptorer irreversibelt.

Den farmakologiske virkning af denne gruppe af lægemidler skyldes eliminering af de kardiovaskulære virkninger af angiotensin II, inkl. vasopressor-.

Det antages, at den antihypertensive virkning og andre farmakologiske virkninger af angiotensin II-receptorantagonister realiseres på flere måder (en direkte og flere medieret).

Den primære virkningsmekanisme for lægemidler af denne gruppe er forbundet med AT-blokkaden1-receptorer. Alle er meget selektive antagonister af AT1-receptorer. Det er vist, at deres affinitet for AT1- overstiger den for AT2-tusindvis af gange til receptorer: for losartan og eprosartan mere end 1000 gange telmisartan - mere end 3 tusind irbesartan - 8,5 tusind aktiv metabolit af losartan EXP - 3174 og candesartan - 12 tusind olmesartan - 12, 5 tusind, valsartan - 20 tusinde gange.

AT blokade1-receptorer forhindrer udviklingen af ​​virkningerne af angiotensin II medieret af disse receptorer, hvilket forhindrer den negative virkning af angiotensin II på vaskulær tone og ledsages af et fald i forhøjet blodtryk. Langsigtet brug af disse lægemidler fører til en svækkelse af de proliferative virkninger af angiotensin II i forhold til vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, et fald i cardiomyocythypertrofi mv.

Det vides at AT1-receptorer af det juxtaglomerulære apparat i nyrerne er involveret i reguleringen af ​​reninfrigivelse (ifølge princippet om negativ tilbagemelding). AT blokade1-receptor forårsager en kompensatorisk forøgelse af renins aktivitet, øget produktion af angiotensin I, angiotensin II osv.

Under betingelser med højt indhold af angiotensin II på baggrund af AT-blokkering1-receptorer manifesterer beskyttelsesegenskaberne for dette peptid, realiseret ved stimulering af AT2-receptorer og udtrykt i vasodilation, nedsættelse af proliferative processer mv.

Derudover dannes angiotensin (1-7) på baggrund af et forøget niveau af angiotensiner I og II. Angiotensin (1-7) er dannet ud fra angiotensin I under virkningen af ​​neutral endopeptidase og fra angiotensin II under virkningen af ​​prolyl endopeptidase og er et andet RAAS effector peptid, som har en vasodilaterende og natriuretisk virkning. Virkningerne af angiotensin (1-7) medieres gennem den såkaldte, endnu ikke identificerede ATx receptorer.

Nylige undersøgelser af endoteldysfunktion i arteriel hypertension antyder, at de kardiovaskulære virkninger af angiotensinreceptorblokkere også kan associeres med modulering af endotelet og virkninger på produktionen af ​​nitrogenoxid (NO). De opnåede eksperimentelle data og resultaterne af individuelle kliniske undersøgelser er ret modstridende. Måske mod baggrunden for AT's blokade1-receptorer, forøger endothel-afhængig syntese og frigivelse af nitrogenoxid, hvilket bidrager til vasodilation, reducerer blodpladeaggregering og reducerer celleproliferation.

Således er den specifikke blokade af AT1-receptor giver dig mulighed for at give en udtalt antihypertensiv og organisk beskyttende virkning. Mod blokaden af ​​AT1-receptorer hæmmes af de negative virkninger af angiotensin II (og angiotensin III, som har affinitet for angiotensin II-receptorer) på hjerte-kar-systemet, og sandsynligvis er dets beskyttende virkning manifesteret (ved at stimulere AT2-receptorer) og udvikler også effekten af ​​angiotensin (1-7) ved at stimulere ATx-receptorer. Alle disse virkninger bidrager til vasodilatation og svækkelse af den proliferative virkning af angiotensin II i forhold til vaskulære og hjerteceller.

AT antagonister1-receptorer kan trænge ind i blod-hjernebarrieren og hæmme aktiviteten af ​​mediatorprocesser i det sympatiske nervesystem. Blokerende presynaptisk AT1-receptorer af sympatiske neuroner i centralnervesystemet, de hæmmer frigivelsen af ​​norepinephrin og reducerer stimuleringen af ​​adrenerge receptorer af vaskulær glat muskel, hvilket fører til vasodilation. Eksperimentelle undersøgelser viser, at denne ekstra mekanisme for vasodilaterende virkning er mere karakteristisk for eprosartan. Data om virkningen af ​​losartan, irbesartan, valsartan og andre i det sympatiske nervesystem (som var manifesteret ved doser, der oversteg terapeutiske egenskaber) er meget modstridende.

Alle AT-receptorblokkere1 Gør det gradvist, at den antihypertensiv effekt udvikles jævnt inden for få timer efter en enkelt dosis og varer op til 24 timer. Ved regelmæssig brug opnås der normalt en markant terapeutisk virkning i 2-4 uger (op til 6 uger) af behandlingen.

Funktionerne ved farmakokinetikken af ​​denne gruppe af lægemidler gør deres anvendelse praktisk til patienter. Disse lægemidler kan tages uanset måltid. En enkeltdosis er tilstrækkelig til at sikre en god antihypertensiv effekt i løbet af dagen. De er lige effektive hos patienter af forskellig køn og alder, herunder patienter over 65 år.

Kliniske undersøgelser viser, at alle angiotensinreceptorblokkere har en høj antihypertensiv og udtalt organbeskyttende virkning, god tolerabilitet. Dette tillader deres anvendelse sammen med andre antihypertensive stoffer til behandling af patienter med kardiovaskulær patologi.

Hovedindikationen til den kliniske anvendelse af angiotensin II-receptorblokkere er behandlingen af ​​hypertension af varierende sværhedsgrad. Monoterapi er mulig (med mild arteriel hypertension) eller i kombination med andre antihypertensiva (med moderate og svære former).

I øjeblikket er der ifølge anbefalingerne fra WHO / MOG (International Society for Hypertension) fortrinsret til kombinationsbehandling. Den mest rationelle for angiotensin II receptor antagonister er deres kombination med thiazid diuretika. Tilføjelse af diuretikum i lave doser (for eksempel 12,5 mg hydrochlorthiazid) forbedrer effektiviteten af ​​terapien, hvilket bekræftes af resultaterne af randomiserede multicenterundersøgelser. Nye præparater, som omfatter kombinationen - Gizaar (losartan + hydrochlorthiazid), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorthiazid) Koaprovel (irbesartan + hydrochlorthiazid), Atacand Plus (Candesartan + hydrochlorthiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorthiazid), etc..

En række multicenterundersøgelser (ELITE, ELITE II, Val-HeFT osv.) Har vist effektiviteten ved at anvende nogle AT-antagonister.1-receptorer til CHF. Resultaterne af disse undersøgelser er tvetydige, men generelt indikerer de høj effektivitet og bedre tolerance (sammenlignet med ACE-hæmmere).

Resultaterne af eksperimentelle og kliniske undersøgelser indikerer at AT-receptorblokkere1-subtyper forhindrer ikke kun processerne ved kardiovaskulær remodeling, men forårsager også den omvendte udvikling af venstre ventrikulær hypertrofi (LVH). Det blev især vist, at patienter med langvarig behandling med losartan viste en tendens til et fald i størrelsen af ​​venstre ventrikel i systol og diastol, en stigning i myokardial kontraktilitet. LVH-regression blev noteret ved langvarig anvendelse af valsartan og eprosartan hos patienter med arteriel hypertension. Nogle AT-subtype-receptorblokkere1 Evnen til at forbedre nyrefunktionen blev fundet, inkl. med diabetisk nefropati samt indikatorer for central hæmodynamik i CHF. Hidtil er kliniske observationer vedrørende virkningen af ​​disse stoffer på målorganer få, men forskning på dette område fortsætter aktivt.

Kontraindikationer til brug af angiotensinblokkere AT1-receptorer er individuel overfølsomhed, graviditet, amning.

De data, der er opnået i forsøg på dyr, indikerer, at midler, der har direkte virkning på RAAS'en, kan forårsage skader på fostret, fostrets død og den nyfødte. Særligt farligt er virkningen på fostret i II og III trimesterne af graviditeten, fordi mulig udvikling af hypotension, hypoplasi af kraniet, anuria, nyresvigt og død i fosteret. Direkte indikationer på udviklingen af ​​sådanne defekter, når der tages AT-blokkere1-receptorer er fraværende, men midler fra denne gruppe bør ikke anvendes under graviditet, og når graviditet opdages under behandlingen, skal de seponeres.

Der er ingen oplysninger om AT-blokkers evne1-receptorer indtræder i modermælken hos kvinder. I dyreforsøg blev det dog fastslået, at de trænger ind i mælken af ​​lakterende rotter (i rottermælk er der signifikante koncentrationer af ikke kun stofferne selv, men også deres aktive metabolitter). I denne henseende er AT-blokkere1-receptorer anvendes ikke til lakterende kvinder, og hvis det er nødvendigt, stopper behandlingen til moderen amning.

Du bør afstå fra at bruge disse lægemidler i pædiatrisk praksis, da sikkerhed og virkning af deres anvendelse hos børn ikke er blevet bestemt.

Til terapi med AT-antagonister1 Angiotensinreceptorer har en række begrænsninger. Forsigtighed bør udvises hos patienter med nedsat BCC og / eller hyponatremi (med diuretisk behandling, begrænsning af saltindtag med kost, diarré, opkastning) såvel som hos patienter i hæmodialyse, fordi mulig udvikling af symptomatisk hypotension. En vurdering af risikofaktorforholdet er nødvendigt hos patienter med renovaskulær hypertension forårsaget af bilateral renalarterie-stenose eller nyrearterie-stenose hos en enkelt nyre siden overdreven hæmning af RAAS i disse tilfælde øger risikoen for alvorlig hypotension og nyresvigt. Forsigtighed bør anvendes i aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. På baggrund af nedsat nyrefunktion er det nødvendigt at overvåge indholdet af kalium og serumkreatinin. Anbefales ikke til patienter med primær hyperaldosteronisme, fordi i dette tilfælde er narkotika, der undertrykker RAAS, ineffektive. Der er utilstrækkelige data om brug hos patienter med alvorlig leversygdom (for eksempel i cirrose).

Bivirkningerne ved at tage angiotensin II-receptorantagonister, som hidtil er rapporteret, er normalt dårligt udtrykte, forbigående i naturen og udgør sjældent begrundelse for seponering af behandlingen. Den kumulative forekomst af bivirkninger er sammenlignelig med placebo, som bekræftet af resultaterne af placebokontrollerede undersøgelser. De hyppigste bivirkninger er hovedpine, svimmelhed, generel svaghed osv. Angiotensinreceptorantagonister påvirker ikke metabolisme af bradykinin, substans P, andre peptider og forårsager derfor ikke tør hoste, der ofte forekommer ved behandling af ACE-hæmmere.

Når der tages lægemidler fra denne gruppe, er der ingen virkning af hypotension af den første dosis, som forekommer, når der tages ACE-hæmmere, og den pludselige aflysning ledsages ikke af udviklingen af ​​ricochethypertension.

Resultaterne af multicenter-placebokontrollerede undersøgelser viser høj effektivitet og god tolerabilitet for AT-antagonister.1-angiotensin II receptorer. Men mens deres anvendelse er begrænset af manglen på data om ansøgningernes langsigtede virkninger. Ifølge WHO / MOG-eksperter er deres anvendelse til behandling af arteriel hypertension tilrådelig i tilfælde af intolerance over for ACE-hæmmere, især hvis der er indikeret en hostesag, forårsaget af ACE-hæmmere.

I øjeblikket er der igangværende adskillige kliniske undersøgelser, herunder og multicentre, der er afsat til undersøgelsen af ​​effektiviteten og sikkerheden ved anvendelsen af ​​angiotensin II-receptorantagonister, deres virkninger på dødelighed, varighed og livskvalitet for patienter og sammenlignet med antihypertensive og andre lægemidler til behandling af hypertension, kronisk hjertesvigt, aterosklerose osv.

Angiotensin Receptor Blockers

Renin-angiotensinsystemet (RAS) er af særlig stor betydning ved reguleringen af ​​mange parametre i hjerte-kar-systemet og nyrefunktionen, herunder vedligeholdelse af blodtryk (BP). Mere end et århundredes erfaring med at studere dette har tilsyneladende gjort det muligt at bestemme de vigtigste terapeutiske mål, hvilken indvirkning der åbner nye muligheder for at forebygge eller væsentligt bremse udviklingen af ​​en række patologiske processer [1]. Nylige fremskridt i behandlingen af ​​patienter med kronisk hjertesvigt (CHF), arteriel hypertension (AH) og vigtigst af alt er reelle umiddelbare udsigter til forebyggelse af mange kardiovaskulære lidelser, primært aterosklerose, forbundet med eksponering for ASD. Derfor er det ikke tilfældigt, at den mest aktive forskning inden for kardiovaskulær patologi i øjeblikket foregår i undersøgelsen af ​​forskellige komponenter i ASD, og ​​denne retning viste sig at være den mest frugtbare med hensyn til at skabe nye grupper af stoffer, for første gang målrettet og ikke på grund af utilsigtede fund [2].

Systemisk (cirkulerende) RAS

Hvad er de vigtigste resultater af PAC-undersøgelsen fra klinikers synspunkt? Hovedrollen i dette system tilhører angiotensin II (AII). Angiotensin II virker som et kraftigt vasokonstriktivt hormon samtidig med stimulering af frigivelsen af ​​andre hormoner, hvilket øger reabsorptionen af ​​natrium og vand, sympatisk og adrenal aktivitet og regulerer ikke kun funktionelle, men også strukturelle ændringer i myokardie- og vaskulært væv (figur 1).

Angiotensin II er dannet ud fra sin forstadie angiotensin I (AI) under påvirkning af aktiviteten af ​​angiotensin-konverterende enzym (ACE). Lignende aktivitet af ACE blev også detekteret i endotelet af beholderne i andre bassiner og i andre organer og væv, herunder myokardiet, selv om det hovedsageligt blev detekteret i endotelet af lungekarrene i de tidlige stadier af undersøgelsen af ​​ASD.

Klassisk betragtes AII som et systemisk eller cirkulerende hormon, hvis forgænger, som AI fremstilles af angiotensinogen under påvirkning af renin, der tilhører proteaseklassen.

Sådanne ideer om PAC er blevet grundlaget for at skabe en af ​​de mest populære klasser af stoffer på nuværende tidspunkt - ACE-hæmmere. Efterfølgende undersøgelser, herunder undersøgelsen af ​​virkningerne af ACE-hæmmere, har afsløret nye aspekter af RAS's funktion.

Lokalt (væv) RAS

For nylig er der udvetydigt dokumenteret, at forskellige væv og organer har deres egne lokale eller vævs-PACS [3]. Ved anvendelse af immunhistokemiske metoder blev alle komponenter af ASD, nemlig angiotensinogen, renin, ACE, AI og AII fundet i organer involveret i regulering af hjerte-homeostase: nyrerne, binyrerne, hjernen, hjertet og blodkarrene. Således anses ASD i dag som et to-komponentsystem - cirkulerende og væv. Deres formål var anderledes. Hvis den cirkulerende PAC regulerer de kortvarige (øjeblikkelige) virkninger af hjerte-kar-homeostase (vasokonstriktion, forhøjet blodtryk, aldosteronfrigivelse), så væser PAC'erne "kontrol" vaskulær tone gennem sådanne langtidsvirkende mekanismer som cellevækst og organets tilstand gennem hypertrofi, for eksempel myocytter. Det antages, at lokale ASD'er er ansvarlige eller aktivt involverer udviklingen af ​​sådanne patologiske processer som aterosklerose, hypertrofi og fibrose [3]. Sådanne moderne ideer om ASD's funktion bestemmer i vid udstrækning den enorme interesse for dens videre undersøgelse og forbedring af metoder til at påvirke det.

Alternative måder af al uddannelse

Opdagelsen af ​​lokal (vævs) RAS viste, at genereringen af ​​AII kan udføres af alternative lokale enzymsystemer, uanset renin og ACE [4]. Alle kan fremstilles ud fra angiotensinogen under anvendelse af enzymer såsom vævsplasminogenaktivator, cathepsin G og tonin. Derudover kan overgangen af ​​AI til AII forekomme under påvirkning af ikke kun ACE, men også andre serinproteaser - chymaser (5).

Et vigtigt skridt i studiet af ASD var opdagelsen af ​​receptorer for AII og derefter ved hjælp af de stærkt selektive ligander der blev skabt til dem og isoleringen af ​​mindst 2 forskellige subtyper af disse receptorer, kendt som AT1 og AT2 [6]. Farmakologiske undersøgelser har vist, at stort set alle kendte virkninger af AII er medieret gennem AT1 (figur 1).

AT2-receptorer er bredt repræsenteret i føtalvæv, men deres ekspression falder efter fødslen. Det funktionelle formål med denne subtype er ikke helt klart. Det er blevet foreslået, at genoptryk af disse receptorer under visse patologiske tilstande (CHF, postinfarkthelbredelse) kan forekomme [7].

AT1-receptorer fordeles i forskellige organer, og deres funktionelle karakteristika afhænger af anatomisk lokalisering. I blodkar fører stimulering af AT1-receptorer til vasokonstriktion og hypertrofi i vaskulærvæggen (gennem aktivering af vækstfaktorer i glatte muskelceller). Sådanne proliferative processer forekommer efter stimulering af receptorerne i hjertet, hvilket fører til dens hypertrofi, en forøgelse af indholdet af collagen og fibrøst væv i matrixen. Også gennem disse receptorer udføres en direkte inotrop virkning og en stigning i sympatisk aktivitet med udviklingen af ​​arytmier.

AT1-receptorer lokaliseret i det sympatiske nervesystem kan øge frigivelsen af ​​catecholaminer fra presynaptiske nerveender. I hjernen kan stimulering af AT1-receptorer regulere vasomotoriske centre (kontrol af blodtryk) og midten af ​​tørst ved frigivelse af både vasopressin og catecholaminer.

AT2-receptors funktionelle rolle forstås ikke godt. Det er muligt, at via deres stimulering medieres direkte modsatte reaktioner: vasodilation, undertrykkelse af proliferation, apoptose [7].

Forudsætninger for oprettelse af angiotensinreceptorblokerende midler (antagonister)

Farmakologisk inhibering af ASD ved at undertrykke ACE's aktivitet har stort potentiale til behandling af en række hjerte-kar-sygdomme og frem for alt arteriel hypertension, CHF og diabetisk nefropati, som allerede har ført til betydelige fremskridt i klinisk praksis.

Den første syntetiske blokering (antagonist) af AII-receptorer, skabt tilbage i 1971, var saralazinpeptid [8]. Det kunne dog kun anvendes til parenteral indgivelse og havde egenskaberne hos en partiel agonist. For første gang blev ikke-peptid-angiotensinreceptorblokkere (BAR) syntetiseret baseret på imidazolinderivater i midten af ​​80'erne og tjente som prototyper til den nuværende generation af disse lægemidler (tabel 1). Disse stoffer havde fordele som følge af oral biotilgængelighed, mangel på partiel agonistaktivitet og selektivitet i blokaden af ​​Δ1-receptortype AT1 [9].

Virkning af angiotensinreceptorblokkere

Dette er en ny klasse af antihypertensive stoffer, der er selektive blokkere (antagonister) af AT1-receptoren og har ingen direkte virkning på kininsystemet. På grund af blokade af AT1-receptorer er forhøjet blodtryk reduceret på grund af et fald i vasokonstriktion, frigivelse af aldosteron og catecholaminer samt reabsorption af natrium og vand. Angiotensinreceptorblokkere var ikke kun effektive antihypertensive stoffer, men ifølge eksperimentelle og kliniske data samt ACE-hæmmere forbedres nyrefunktionen ved diabetisk nefropati, reducerer myokardiehypertrofi i venstre ventrikel og forbedrer centrale hæmodynamiske parametre i CHF [10].

BAR kan dog formodentlig have et andet virkningsfelt i forhold til ACE-hæmmere. Faktum er, at frigivelsen af ​​renin styres i overensstemmelse med princippet om et omvendt negativt forhold til AT1-receptorer på cellerne i det juxtaglomerulære apparat: Når receptoren stimuleres, hæmmes renin. Blockaden af ​​disse receptorer af BAR forhindrer inhibering af renin, dets koncentration øges, og dette fører til dannelsen af ​​flere AII.

Sådanne karakteristika ved BAR's virkning kan være meget nyttige til forebyggelse af udviklingen af ​​tidlige stadier af aterosklerotisk vaskulær læsion og strukturelle ændringer i hjerte og nyrevæv [11].

Den kliniske betydning af angiotensinreceptorblokkere

Selv om selektive BAR'er repræsenterer en forholdsvis ny tendens til behandling af hypertension og CHF, omfatter denne klasse af lægemidler i dag seks forskellige lægemidler, der allerede er tilgængelige til klinisk brug. Imidlertid har BAR, ligesom andre klasser af antihypertensive midler, ikke kun klassespecifikke virkninger, men også farmakokinetiske og farmakodynamiske forskelle mellem deres enkelte medlemmer (tabel 1).

Den kemiske struktur af angiotensinreceptorblokkere kan opdeles i 3 grupper: biphenyltetrazoliumforbindelser (losartan), nonbiphenyltetrazoliumlægemidler (eprosartan, telmisartan) og ikke-heterocykliske forbindelser (valsartan). I overensstemmelse med graden af ​​modsætning til AT1-receptorerne er der forskel på konkurrencepræget (eprosartan, losartan) og noncompetitive (valsartan, telmisartan, irbesartan, candesartan) hæmning. Det skal imidlertid bemærkes, at den sande værdi af forskellige typer receptorbinding forbliver bestemt. Ikke alene virker lægemidlet selv på AT1-receptorerne, men også deres aktive metabolitter, som er til stede i losartan og candesartan.

Skønt de forskellige farmakologiske farmakologiske profiler utvivlsomt adskiller sig på grund af de unikke kemiske strukturer, kan de vigtigste parametre for virkningen af ​​disse lægemidler, som er af interesse for klinikeren, eksemplificeres af eprosartan.

Eprosartan (Tevetin) har en høj affinitet for AT1-receptorer og forårsager deres dosisafhængige blokade. Nyrenvirkningerne af dette lægemiddel ser ud til at forekomme i mindre doser, der er nødvendige for at reducere blodtrykket og udvikle sig både med overbelastning af salt og med dets begrænsning. Et af funktionerne ved virkningen af ​​eprosartan er en større grad af virkning sammenlignet med andre BAR på sympatisk aktivitet. Det er kendt, at en af ​​måderne til at reducere højt blodtryk i udnævnelsen af ​​BAR kan være disse lægers egenskab for at interagere med det sympatiske nervesystem.

Eprosartan (Tevetin), ligesom andre BAR'er, tolereres godt, herunder ved langvarig brug, og for første gang var forekomsten af ​​bivirkninger sammenlignelig med placebo [13]. I eprosartan blev der ikke fundet signifikante interaktioner med sådanne hyppigt ordinerede lægemidler som digoxin, ranitidin, ketoconazol, fluconazol. Der blev heller ikke fundet nogen interaktion med cytokrom P450-systemet og den glykosuriske virkning.

Studiet af BAR er lige begyndt, og det er for tidligt at give en komplet beskrivelse og vurdering til denne klasse. Men i dag er der ingen tvivl om, at BAR har al mulig grund til at tage de mest værdige positioner i behandlingen af ​​en række hjerte-kar-sygdomme.

1. Karpov Yu.A. Centenary of the discovery of renin. Klinisk farmakologi og terapi. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotensin-omdannende enzymhæmmere: Forudgående fortsættelse. Tredje udgave. 1999.

3. Dzau V. Renin-angiotensinsystemet i myokardial hypertrofi og svigt. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenitet af angiotenser i syntetiske veje og receptorsubtyper: fysiologiske og farmakologiske konsekvenser. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Cellular lokalisering af den II-dannende chymase i hjertet. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensinreceptorer og deres reseptorer. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotensinreceptorer. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G. S. A specifik kompeptiv antagonist af vaskulær virkning af angiotensin II. Cirs Res. 1971 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II-receptorantagonister: En ny tilgang til blokering af renin-angiotensinsystemet. Er hjertet J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Har en blokade af angiotensin II receptorer kliniske fordele ved inhibering af angioten-konverterende enzym? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H. M., Carei R.M. Subtype-2 (AT2) -angiotensinreceptoren regulerer nyres cyclisk guanosin 3 ', 5'-monophosphat og den AT1-receptor-medierede prostaglandin E2-produktion i bevidste rotter. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E. N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibering af sympatisk receptorantagonist II, receptorantagonist II, eprosartan, men ikke for losartan, valsartan eller irbesartan: Skader på en præjunktionel angiotensin II receptorblokade. Farmakologi. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan i essentiel hypertension. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Vedhæftede filer til artiklen

Udgivet med tilladelse fra administrationen af ​​den russiske medicinske tidsskrift.