Trombofili er tilstande med forhøjet blodkoagulation, prædisponering for trombose. De kan være arvelige og erhvervet. Nu anerkendes de oftere end før.
Leiden-mutation og protrombin-genmutation
Aktiveret protein C ødelægger faktor Va og VIIIa og derved deltager i at opretholde balancen mellem koagulations- og antikoagulationssystemer. Punktmutation af faktor V-protein (Leiden-mutation) forårsager resistens af faktor V til aktiveret protein C. I homozygoter af Leiden-mutationen øges risikoen for trombose med 50-100 gange og i heterozygoter ved 3-7 gange. Leidenmutation er mere almindelig hos personer med europæisk (især skandinavisk) oprindelse. Mutation af prothrombin-genet G20210A er også arvet autosomalt dominerende og forårsager en forøgelse af niveauet af protrombin i blodet. Denne mutation er mere almindelig hos hvide og øger risikoen for venøs trombose med 2,8 gange.
Hvor meget disse mutationer øger risikoen for gentagen venøs trombose og arteriel trombose er uklar. Leiden-mutationen og mutationen af protrombin-genet har vist sig at øge risikoen for arteriel trombose hos unge patienter med andre risikofaktorer, især rygning. Derudover øger disse mutationer risikoen for venøs trombose under graviditeten og samtidig tager orale præventionsmidler.
Leiden-mutationen kan detekteres ved plasma-resistens over for aktiveret protein C såvel som ved metoder til genodiagnostik ved anvendelse af PCR.
Mutationen af protrombin-genet bestemmes ved hjælp af metoderne til gendiagnostik.
Der findes ingen pålidelige data om behandling af patienter med disse mutationer. Akut trombose behandles på samme måde som normalt. De vigtigste spørgsmål er varigheden af antikoagulant terapi. Her er det som altid vigtigt at afveje risikoen og den mulige fordel ved langvarig brug af antikoagulantia. Ved asymptomatiske mutationer skal profylakse udføres i situationer med en øget risiko for trombose.
Mangel på naturlige antikoagulanter - protein C, protein S og antithrombin III
En mangel på nogen af disse faktorer er forbundet med en øget risiko for venøs trombose. Alle disse betingelser er arvelige autosomale dominerende, kan observeres i varierende grad udtalt fald i deres niveau eller aktivitet.
Protein S er en cofaktor af protein C, når inaktivering af koagulationsfaktorer Va og VIIIa. I plasma er det delvist bundet til det C4b-bindende protein (et akutfaseprotein). Protein C og S niveauer reduceres med DIC, inflammation, akut trombose og leversygdom. Desuden kan deres niveau falde under graviditet og orale præventionsmidler. Warfarin hæmmer syntesen af proteinerne C og S, så det er umuligt at bestemme deres niveau hos patienter, der får warfarin. Administration af warfarin uden direkte antikoagulantia forårsager undertiden warfarin nekrose i huden, hovedsageligt på steder, hvor fedt deponeres. Warfarin nekrose er baseret på en hurtigere udtømning af protein C sammenlignet med koagulationsfaktorer. Behandlingen består af ophørende heparin, prescribing vitamin K og transfusion af friskfrosset plasma for at øge niveauet af protein C samt indførelse af direkte antikoagulantia.
Antithrombin III syntetiseres i leveren såvel som endotelceller; det inaktiverer thrombin, faktor Xa og IXa. Homozygoter for manglen på antithrombin III er meget sjældne, de er ikke levedygtige. Niveauet af antithrombin III falder med DIC, sepsis, leversygdom, nefrotisk syndrom, orale præventionsmidler, under graviditet. Da heparin udøver sin virkning gennem antithrombin III, er sidstnævnte mangelfuld, er resistens overfor heparin mulig; Som reaktion på administrationen af heparin forlænges APTT imidlertid ikke. Antitrombin III koncentrater fremstilles, som kan bruges til at korrigere sin mangel midlertidigt.
homocysteinæmi
Homocysteinæmi er en risikofaktor for venøs og arteriel trombose. Arvelig homocysteinæmi kan være baseret på defekter i cystathioninsyntetase eller methylentetrahydrofolatreduktase. Erhvervet homocysteinæmi udvikler sig med mangel på vitamin B12, B6 og folinsyre, mens du ryger, med nyre- og leverinsufficiens. Folinsyre i en dosis på 0,5-5 mg / dag indersiden tillader normalt at reducere homocysteinniveauet i blodet, men det påvirker ikke risikoen for trombose.
Heparintrombocytopeni
Heparintrombocytopeni er en farlig, men ofte udiagnostiseret, komplikation af heparinbehandling. Det er baseret på dannelse af antistoffer (sædvanligvis IgG) til heparin-komplekset med blodpladefaktor 4.
Blodpladefaktor 4 er et cytokin, som findes i alfa-granulerne af blodplader. Antistoffer dannet under heparin thrombocytopeni fremmer trombose ved aktivering af blodplader og endotelceller såvel som dannelse af thrombin, hvilket fører til trombose af mikrovaskulaturen og de store beholdere. Når heparin først indgives, udvikler trombocytopeni sædvanligvis den 5. til 14. dag (den dag, hvor heparinadministrationen påbegyndes, anses for at være nul).
Heparintrombocytopeni diagnosticeres ved at reducere antallet af blodplader med 50% efter start af heparinbehandling eller nedsættelse af deres antal med 30% i kombination med ny trombose under behandling med heparin. En ny trombose under behandling med heparin allerede i sig selv vil sandsynligvis indikere heparin thrombocytopeni, men dette symptom er ikke pathognomonic.
Heparin trombocytopeni udvikler sig hos 3-5% af patienterne, der får unfractioneret heparin. Lavmolekylær heparin forårsager det meget mindre hyppigt. Efter seponering af heparin, hvis ingen andre antikoagulanter foreskrives, udvikler 36-50% af patienterne trombose (normalt inden for den første måned). Hvis du har mistanke om heparin thrombocytopeni, bør heparin ikke komme ind i patientens blod. Brug især ikke heparincoatede katetre og lad heparin i kateteret for at bevare dets patency. Heparintromboiopeni kan isoleres eller kan ledsages af venøs og arteriel trombose, herunder slagtilfælde, perifer arteriel trombose og myokardieinfarkt. Andre manifestationer af heparintrombocytopeni indbefatter hypotension forårsaget af trombose af binyrerne og binyrens infarkt, hudnekrose ved injektionssteder og venøs gangren i ekstremiteterne. I diagnosen anvendes en prøve med blodpladeaggregering under virkningen af heparin, reaktionen af serotoninfrigivelse og et immunassay for antistoffer mod heparinkomplekset med blodpladefaktor 4. Reaktionen af serotoninfrigivelse har den højeste følsomhed og specificitet.
Behandlingen består i afskaffelse af heparin og i mangel af kontraindikationer udnævnelsen af andre antikoagulanter. For det første anvendes direkte trombininhibitorer, lepirudin eller argatroban. Lepirudin virker længere og udskilles af nyrerne og argatroban - ved leveren. Målværdien af APTT til behandling med lepirudin er 45-60 s, argatroban - 42-84 s. Der findes ingen modgift til dette eller andre midler. Transfusion af blodplademasse kan kun forværre situationen. Når blodpladetællingen overstiger 100.000 μl-1, kan warfarin gives i lave doser. Tidlig indgivelse af store doser warfarin kan føre til våd benk i ekstremiteterne. Varigheden af antikoagulant terapi afhænger af placeringen og andre karakteristika ved trombose. Hvad bør antikoagulant terapi vare i mangel af trombose, men det er ikke klart, da risikoen for trombose er størst i løbet af den første måned, bør behandlingen udføres ikke mindre end denne periode. Argatroban forårsager en falsk forøgelse af MHO, så hvis MHO ikke overstiger 4, skal du ikke annullere argatroban. Efter afbrydelse af argatroban skal MHO kontrolleres i flere timer for at sikre, at den ligger i området fra 2 til 3.
Antiphospholipid syndrom
Antiphospholipidsyndrom er karakteriseret ved udseendet af antiphospholipidantistoffer i blodet. Antistoffer mod cardiolipin og lupus antikoagulant er af klinisk betydning. Dette syndrom kan være primært, men koppen findes i andre autoimmune sygdomme. Det kan forårsage abort, venøs og arteriel trombose. Nogle gange med antiphospholipid syndrom markeret trombocytopeni. Antistoffer mod cardiolipin kan være af klassen IgG, IgM og IgA, de bestemmes kvantitativt ved anvendelse af ELISA. Titer af IgG antistoffer korrelerer med risikoen for trombose. Lupus antikoagulant øger koagulationstiden i reaktioner med thromboplastin. Risikoen for trombose på samme tid stiger ca. 5 gange. I tilfælde af trombose mod baggrunden af lupus-antikoagulerende middel er langvarig sekundær profylakse med warfarin indikeret. Samtidig bør MHO være høj (ca. 3), da risikoen for tilbagevendende trombose er lavere end på det sædvanlige terapeutiske niveau af MHO fra 2 til 3. En anden måde at kontrollere antikoagulant terapi på er at opretholde MHO'en, således at faktor II og X er 20-30 % af kilden. Ved almindelige aborter foreskriver aspirin og lavmolekylært heparin under graviditeten.
Ondartede neoplasmer
Ondartede neoplasmer ledsages ofte af en stigning i blodpropper. Ved idiopatisk dyb venetrombose, maligne neoplasmer, mest sandsynligt for en given alder og sex, bør udelukkes.
Andre grunde
I øjeblikket er undersøgelsen af sådanne årsager til forhøjet blodkoagulation som en stigning i niveauet af faktor VIII, en overtrædelse af fibrinolysesystemet (plasminogenmangel og vævsplasminogenaktivator), dysfibrinogenæmi og faktor XIII-polymorfisme. Vores forståelse af trombofili udvider. Påvisning af trombofili i nogle situationer påvirker behandlingstaktikken (for eksempel i tilfælde af heparin thrombocytopeni og antiphospholipid syndrom). Disse tilstande bør overvejes ved idiopatisk dyb venetrombose, trombose i en ung alder, usædvanlig lokalisering af trombose, tilbagevendende trombose og også i familiens historie om thrombose.
B.Griffin, E.Topol "Cardiology" Moskva, 2008
Hematogen trombofili: obstetriske og gynækologiske aspekter
Trombofili er en tendens til at udvikle blodpropper. Der er hæmatogen (ændringer i koagulering, anti-koagulering og fibrinolytiske systemer), vaskulær (aterosklerose, vaskulitis osv.) Og hæmodynamisk trombofili (forskellige kredsløbssygdomme). Hematogen thrombophilia (HT) er bredt fordelt i klinisk praksis, komplicerer forløbet af mange sygdomme og kan føre til tidlig invaliditet og endda død af patienter. De vigtigste kliniske manifestationer af HT er tilbagevendende trombose i venerne og / eller arterierne, tromboembolisme, iskæmi og infarkt af organer, forstyrrelser i cerebral kredsløb samt andre lidelser i de store kar og mikrocirkulationszoner.
Nylige undersøgelser har vist, at forekomsten af trombofili er forbundet med en øget risiko for graviditetskomplikationer (sædvanligt abort, placenta insufficiens, fostervækstretardering, præeklampsiæmi) samt komplikationer, når der tages kombinerede orale præventionsmidler (venøs trombose).
HT kan være primær, genetisk bestemt, såvel som sekundær, forbundet med andre sygdomme. Forstyrrelser af hæmostase, som er grundlaget for mange trombofilier, er endnu ikke kendt for en bred vifte af kolleger og bliver ofte ikke diagnosticeret rettidigt.
I de seneste år er det blevet muligt at forklare tidligere uforklarlige tilfælde af trombotiske komplikationer i forbindelse med opdagelsen af en række tidligere ukendte genetisk bestemte hæmostase defekter, der prædisponerer for trombose (mutation af faktor V Leiden, protrombinmutation osv.). Et træk ved polymorfe varianter af disse gener er, at de måske ikke manifesterer sig i lang tid. Patologiske symptomer opstår ofte med yderligere forhold (ernæring, graviditet, medicinering, livsstil mv.). Præcisering af disse yderligere betingelser hjælper effektivt med at forhindre udviklingen af sygdomme og deres komplikationer hos bærere af "defekte" gener.
Der er to hovedgrupper af hæmatogen trombofili: 1) hovedsageligt associeret med ændringer i blodets rheologiske egenskaber og cellulære sammensætning; 2) forårsaget af primære sygdomme i det hæmostatiske system.
I den første gruppe isoleres former, der er associeret med et overskud af blodlegemer og dets fortykkelse (polycytæmi, erythrocytose, trombocytæmi osv.) Med krænkelse af formen og deformabiliteten af erythrocytter (for eksempel multipel thrombose og infarkt i seglcelleanæmi) med en stigning i plasmaviskositet ( myelom, Waldenstroms sygdom, cryoglobulinæmi, etc.).
I den anden gruppe skelnes mellem følgende former: a) associeret med en forøgelse af trombocytaggregationsfunktionen (inklusiv på grund af en ubalance mellem stimulanter og plasmaaggregationsinhibitorer); b) associeret med hyperproduktion og hyperaktivitet af von willebrand faktor c) forbundet med en deficiency eller abnormitet af de vigtigste fysiologiske antikoagulanter: antithrombin III, proteiner C og S; d) associeret med mangel eller abnormaliteter af blodkoagulationsfaktorer og komponenter i fibrinolytisk og kallikrein-kininsystemet (mangel på faktor XII, plasma-pre-kallikrein, højmolekylært kininogen, plasminogenaktivator, et antal molekylære anomalier af fibrinogen osv.).
Alle disse krænkelser kan være arvelige, dvs. genetisk bestemt og erhvervet (symptomatisk). Profylakse og behandling af arvelig trombofili kan med succes udføres, især af heparin og orale antikoagulantia i service med klinikere. I denne henseende er hovedproblemet med denne del af moderne medicin identifikation af markører for trombofili og udvikling af antitrombotiske terapiregimer (dosering af lægemidler og varigheden af deres udnævnelse).
Det kan antages, at følsomheden over for trombose er genetisk bestemt. De vigtigste mutationer, der har høj prognostisk værdi, er følgende:
Mutation af methylentetrahydrofolatreduktase.
Den mest studerede mutation er varianten, hvor cytosin (C) nukleotidet i position 677, der henviser til den fjerde exon, er erstattet af thymidin (T), hvilket fører til udskiftning af aminosyreresten af alanin med valinrest i folatbindingsstedet. En sådan MTHR-polymorfisme betegnes som C677T-mutationen. Hos individer, der er homozygote for denne mutation, observeres termohabiliteten af MTHFR og et fald i enzymaktiviteten til ca. 35% af middelværdien. Tilstedeværelsen af denne mutation ledsages af en stigning i homocysteinniveauet i blodet. En stigning i hyppigheden af 677T-allelen blev noteret ikke kun i sen toksikose (præeklampsi), men også i andre komplikationer af graviditet (placentaabruption, fostrets vækstretardation og fostrets fosterfødte død). Kombinationen af 677T allelen med andre risikofaktorer fører til en øget risiko for tidligt abort.
Leiden-mutation af koagulationsfaktor V-genet.
Leidenmutationen af koagulationsfaktor V-genet karakteriseres ved udskiftning af guanin-nukleotidet med adenin-nukleotidet i position 1691. Dette fører til udskiftning af aminosyreargininet med aminosyreglutaminen i position 506 i proteinkæden, der er produktet af dette gen. Mutation er arvet på en autosomal dominerende måde. Tilstedeværelsen af Leiden-mutationen øger sandsynligheden for at udvikle en række graviditetskomplikationer: abort i de tidlige stadier (risikoen øges 3 gange), forsinket fosterudvikling, sent toksose (gestose) og placentainsufficiens.
En af de farligste komplikationer ved brugen af hormonelle præventionsmidler er thrombose og tromboembolisme. Det viste sig, at mange kvinder med sådanne komplikationer er heterozygote bærere af Leiden-mutationen. Mens der tages hormonelle præventionsmidler, stiger risikoen for trombose 6 til 9 gange. Hvis patienten har en Leiden-mutation, øges risikoen for at udvikle trombose, mens man tager orale præventionsmidler, med 30-50 gange. Derfor foreslår nogle forfattere at undersøge for tilstedeværelsen af Leiden-mutationen af alle kvinder, der tager hormonelle svangerskabsforebyggende midler eller vil tage dem. Trombose er kendt for at være en af de mest alvorlige komplikationer i den postoperative periode. I USA tilbyder de for eksempel at undersøge tilstedeværelsen af Leiden-mutationen af alle patienter, der forbereder sig til store operationer (for livmoderfibre, æggestokkene, for kejsersnit osv.).
På den anden side er den absolutte risiko for tromboemboli ifølge litterær data i aldersgruppen af kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, så lav, at selv en betydelig stigning i relativ risiko kan have en meget relativ værdi (18). "Ab posse ad esse consequent non valet" ("Faktisk følger ikke fra det mulige", Latin). Således er forekomsten af venøs trombose hos unge kvinder 2 pr. 10.000 mennesker / år, og lung thromboembolism er 6 pr. 100.000 mennesker / år. Hvis vi antager, at alle dødelige tilfælde skyldes tilstedeværelsen af Leiden-mutationen af faktor V, så at der skal identificeres 20-25.000 kvinder med denne mutation, skal 500.000 kvinder screenes. Ved at forbyde bærere af mutantgenet at anvende orale præventionsmidler, kan en død om året forhindres. Omkostningerne ved at gennemføre en sådan screening vil være enorme. Hvis de kvindelige mutantgenbærere, der ikke har taget COC'er, ikke bruger en anden, lige så effektiv præventionsmetode, vil en række negative, potentielt farlige kliniske konsekvenser faktisk forekomme. Således "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Chasing de tvivlsomme, mangler vi den rigtige ting", lat.).
Mutation af prothrombin genet G20210A.
Mutationen af protrombin-genet G20210A er kendetegnet ved udskiftning af guanin-nukleotidet med adenin-nukleotidet ved position 20210. Hvis denne mutation er til stede, er der påvist øgede mængder af kemisk normal protrombin. Prothrombinniveauet kan være en og en halv - to gange højere end normalt. Heterozygote bærere af genet er 2 - 3% af repræsentanterne for det europæiske løb. Mutation er arvet på en autosomal dominerende måde. Dette betyder at thrombophili forekommer selv i en heterozygot bærer af et ændret gen. Når trombose opstår, findes G20210A-mutationen ofte i kombination med Leiden-mutationen.
Denne mutation er en risikofaktor for alle komplikationer forbundet med Leiden-mutationen (abort, fetoplacental insufficiens, fosterdød, gestose, forsinket fosterudvikling, placentaabruption). Det er generelt anerkendt, at nøjagtig bestemmelse af genetiske markører kan afspejle eksponering for en estimeret risikofaktor gennem en patients liv bedre end passende plasmaanalyser, hvis resultater kan ændre sig over tid.
Antiphospholipidsyndrom (Hughes syndrom).
En specifik variant af HT er antiphospholipid syndrom (APS) - et symptomkompleks, herunder venøs og / eller arteriel trombose, forskellige former for obstetrisk patologi (først og fremmest sædvanligt abort), trombocytopeni og andre forskellige neurologiske, hud-, hjerte-kar-og hæmatologiske. I 1994 blev der på et internationalt symposium om antiphospholipider foreslået at kalde ASF med navnet den engelske reumatolog Hughes, som først beskrev det og gjorde det største bidrag til undersøgelsen af dette problem.
Antiphospholipidantistoffer (en heterogen population af antistoffer, som reagerer med en bred vifte af phospholipider) kan binde direkte til blodplademembranet, forøge adhæsion og blodpladeaggregering; i sidste ende kan denne proces føre til dannelse af blodpropper. Antiphospholipidantistoffer kan forårsage en trombotisk virkning på det vaskulære endotel ved binding til phospholipiderne i endothelcellevæggen og negativt påvirke den normale produktion af prostacyclin, som er en vasodilator og en hæmmer af blodpladeaggregering.
Forløbet af hæmatogen trombofili, sværhedsgraden og forekomsten af trombotiske komplikationer er uforudsigelige, synspunkter om behovet for diagnose og terapi er forskellige, der er desværre ingen universelle behandlingsregimer for patienter. I nogle patienter manifesteres APS hovedsageligt ved venøs trombose, hos andre - ved slagtilfælde, i den tredje - ved obstetrisk patologi eller trombocytopeni.
Da AFS kan potentielt påvirke fartøjer af enhver kaliber (fra kapillær til aorta), er spektret af kliniske manifestationer ekstremt forskelligt. Den mest karakteristiske manifestation af APS er udviklingen af obstetrisk patologi:
- sædvanligt abort (to eller flere spontane aborter), ikke-udviklingsmæssige graviditeter i første og tredje trimester;
- fosterfosterdød;
- prædiktivt arbejde;
- alvorlige former for præeklampsi (gestose)
- intrauterin væksthæmning
- svære postpartum komplikationer.
Spekteret af kliniske manifestationer kræver en bred diagnostisk søgning, indførelsen af nye, meget følsomme laboratoriemetoder til undersøgelse. På trods af nogle fremskridt inden for næsten 20 år med at studere udviklingsmekanismerne, er kliniske træk og behandlingsmetoder, trombofiliekomplikationer, især under graviditeten, fortsat et af de mest presserende tværfaglige problemer i moderne medicin (5).
Trombofili kan kontrolleres ved anvendelse af små doser acetylsalicylsyre (aspirin), heparin, folinsyre, intravenøse immunoglobuliner eller cytokininkoncentrater. Patienter med APS er ordineret indirekte antikoagulantia og antiaggreganter (lave doser acetylsalicylsyre), der er almindeligt anvendt til forebyggelse af trombose, der ikke er relateret til APS.
Imidlertid har behandling af patienter med APS sine egenskaber, som er forbundet med en høj hyppighed af gentagelse af trombose. Hos gravide kvinder uden obstetrisk patologi i historien med høje serum-APL-niveauer (men uden kliniske tegn på APS) kan det begrænses til administration af små doser acetylsalicylsyre (75 mg / dag). Disse patienter kræver omhyggelig dynamisk observation, da deres risiko for trombotiske komplikationer er ret høj. For trombofili med tilbagevendende negative graviditetsresultater fortjener to behandlingsmuligheder opmærksomhed: heparin enoxaparin med lav molekylvægt - hos kvinder med sædvanligt sent fostertab og folsyrebehandling (fra 0,5 til 5 mg dagligt) - i svær gestose. Patienter med både sekundær og primær APS behandlet med høje doser af indirekte antikoagulantia (warfarin), som hjælper med at opretholde hypokoagulationsstatus, viste et signifikant fald i hyppigheden af gentagelse af trombotiske komplikationer. Imidlertid er brugen af høje doser af indirekte antikoagulantia forbundet med en øget risiko for blødning. Behandling med heparin i en dosis på 5000 IE 2 til 3 gange dagligt i kombination med lave doser acetylsalicylsyre hos kvinder med tilbagevendende abort gør det muligt at øge frekvensen af succesfulde leverancer med en faktor 2 til 3.
Også rapporteret om effektiviteten af plasmaferese, intravenøs immunoglobulin, anvendelsen af prostacyclinpræparater, fibrinolytiske midler, fiskeoliepræparater hos kvinder med obstetrisk patologi. Der er store forhåbninger på hepariner med lav molekylvægt såvel som indførelsen af nye antikoagulerende terapimetoder baseret på anvendelse af arginaler, hiruidiner, antikoagulerende peptider, antiplateletmidler (monoklonale antistoffer til blodplader, RGD-peptider) og andre. "Nil actum reputans, si quid superessit agendum" ("Overvej ikke hvad der skal gøres", lat.).
Rationel forebyggelse, tidlig diagnose, rettidig og passende behandling af forskellige trombofilier vil således reducere antallet af trombotiske komplikationer hos obstetriske gynækologiske patienter.
Leiden mutationsanalyse
Leiden Factor V er et protein, der dannes i leveren og er involveret i blodproppens proces. Hans andet navn er proaccelerin. Hvis der er en defekt i genet kodende for F5, splittes proteinet ikke af en anden komponent af hæmostase - protein C. Bærere af en sådan mutation har en tendens til at forøge blodkoagulation og trombose.
Det er muligt at identificere gendefekten FV Leiden ved at aflevere analysen i MSC's laboratorium på Taganskaya. Vores center er specialiseret i undersøgelse, diagnose og behandling af hæmostasepatologier.
Pris analyse for Leiden mutation *
- 3 500 Р Indledende høring af en hæmostasiolog
- 2 500 G Gentagen høring af en hæmostasiolog
- 1.000 R Analyse for mutationer i faktor V-genet (FV Leiden)
- 300 P blodindsamling
Beregning af omkostningerne ved behandling Alle priser
* Accepterede patienter over 18 år.
Hvorfor ordinere en blodprøve for faktor V Leiden
Polymorfisme (forandring) i F5 genet diagnosticeres hos 20-50% af personer med tilbagevendende trombose og obstetriske komplikationer. Risikoen for blokering af blodkar øges med alderen, under graviditeten, hormoner, skader og kirurgiske indgreb.
At vide, at patienten er en bærer af Leiden-mutationen, vil lægen være i stand til at ordinere forebyggende terapi på forberedelsesstadiet for operationen. Eller brug en særlig taktik til at styre graviditeten. Også mennesker med defekt F5 er vist et livslang indtag af antikoagulantia - lægemidler der beskytter mod dannelsen af blodpropper.
Leiden mutation og graviditet
Leiden mutation og graviditet
MD Abaeva Inna Sergeevna
Trombofile tilstande i obstetrik er en af de vigtige årsager til abort og fostervækstinsufficiens. Trombofili er en øget tendens i den menneskelige krop til at danne blodpropper. Kan erhverves og arvelig (medfødt). Sygdommens manifestation i bærere af genetiske trombofile mutationer afhænger i høj grad af alder, køn, miljøfaktorer og andre andre mutationer. Bærere af sygdomsallelen må ikke have kliniske symptomer på sygdommen, før der forekommer ydre faktorer. Sidstnævnte omfatter: graviditet, postpartumperioden, immobilisering, kirurgi, traume, tumorer, hormonelle lægemidler til prævention eller erstatningsterapi.
Faktor V mutation er blevet den mest almindelige genetiske årsag til trombofili i den europæiske befolkning. Det blev først identificeret og beskrevet af en gruppe forskere, der arbejder i Leiden (Holland). Herfra fik det sit navn - "Leiden mutation." Leiden mutation. Dette skete i 1993. Leiden-koagulationsfaktor V-genmutationen karakteriseres ved at erstatte nukleotidguaninet med nukleotidadieninet i position 1691. Dette fører til udskiftning af aminosyre-arginin med aminosyreglutamin i position 506 i proteinkæden, der er produktet af dette gen. Ved denne substitution deles faktor V ikke af det naturlige antikoaguleringsprotein C i position 506, som det er normalt, men bliver modstandsdygtigt over for dets virkning. Der er en modstand af faktor V til protein C. Denne tilstand kaldes resistens over for APC. Som følge af denne resistens øges koncentrationen af V-faktor i koagulationssystemet i blodet, hvilket fører til trombose.
Når faktor V-mutation opstår, er der en livslang risiko for trombose, som er næsten 8 gange højere end uden mutation, og med homozygot vogn er næsten 90 gange. I en normal tilstand kan bæreren af en Leyden-mutation muligvis ikke have trombose. Trombose udvikler sig i tilstedeværelsen af yderligere risikofaktorer: graviditet, hormonbaserede præventionsmidler, stigning i homocystein, MTHFR-mutationer og protrombin-genet, antiphospholipidantistoffer. Det er vigtigt at bemærke, at homocysteinæmi i sig selv fører til udvikling af resistens over for APC, så denne kombination bliver særlig farlig. Derudover er kombinationen af en Leiden-mutation med en mutation af prothrombin-genet G20210A mere almindeligt, end man ville forvente med en tilfældig fordeling. Alt dette indikerer betydningen af en temmelig fuldstændig undersøgelse af patienten, når en trombofil tilstand mistænkes. Tilstedeværelsen af Leiden-mutationen øger sandsynligheden for at udvikle en række graviditetskomplikationer: abort i de tidlige stadier af graviditeten (risikoen øges 3 gange), forsinket føtaludvikling, late toksose (gestose) og placentainsufficiens. Oftest viser kvinder med Leiden-mutation trombose i moderkagen, hvilket er årsagen til den øgede risiko for at udvikle alle de ovennævnte komplikationer. En af de farligste komplikationer af hormonelle præventionsmidler er trombose og tromboembolisme. Det viste sig, at mange kvinder med sådanne komplikationer er heterozygote bærere af Leiden-mutationen. Mens der tages hormonelle antikonceptionsmidler, stiger risikoen for trombose 6-9 gange. Hvis en patient har en Leiden-mutation, øges risikoen for udvikling af trombose under antikonceptionsmidler med 30-50 gange. Derfor er det nødvendigt at undersøge for tilstedeværelsen af Leiden-mutationen af alle kvinder, der tager hormonelle præventionsmidler eller ved at tage dem.
Trombose er en af de forfærdelige komplikationer i den postoperative periode. Projektgivere af genetik (genomik) foreslår at undersøge for tilstedeværelsen af Leiden-mutationen af alle patienter, der forbereder sig til større operationer (livmodermyom, kejsersnit, ovariecyster osv.).
Screening for at identificere årsagerne til trombofili er nødvendig i tilfælde hvor der var:
familiehistorie af tromboembolisme i en alder af 40 år med slægtninge;
pålidelige episoder af venøs og / eller arteriel trombose før 40 år
tilbagevendende trombose hos patienten og den nærmeste familie;
tromboemboliske komplikationer under graviditet og efter fødslen ved brug af hormonal prævention;
gentagne tab af graviditet, dødsfald, intrauterin væksthæmning, placentaabruption;
tidlig begyndelse af pre-eclampsia, HELLP syndrom.
Forebyggelse af udviklingen af disse komplikationer er udnævnelsen af aspirin, som begynder selv før graviditetens begyndelse og LMWH-lægemidler. Sådan behandling er sikker for fosteret og kan dramatisk reducere chancerne for et negativt resultat af graviditeten.
MUTATION LEIDEN
Tendensen til øget koagulation og dannelsen af blodpropper (trombofili) er et globalt problem, hovedårsagen til død og handicap i mange udviklede lande i verden. Hyppigheden af venøs trombose, ifølge verdensdata, er 1-2 tilfælde pr. 1000 mennesker årligt.
I øjeblikket er forskellige former for thrombophilia undersøgt godt, den arvelige komponent af sygdommen er blevet identificeret, og årsagerne til sygdommen er blevet etableret på molekylærgenetisk niveau. De mest signifikante og hyppige arvelige defekter i det hæmatostatiske system, der fører til trombofili, er polymorfier i generne, der koder for koagulationsfaktor 5 (F5) og koagulationsfaktor 2 (F2, protrombin). Tilstedeværelsen af to polymorfier øger samtidig risikoen for trombose næsten 100 gange.
Den kliniske betydning af analysen af mutationer i F5-, F2-generne
Hyperkoagulering på grund af mutationer i generne, som koder for koagulationsfaktorerne F5 og F2, fører til en høj modtagelighed over for trombose. Typiske kliniske manifestationer trombofili grund af disse polymorfier er dyb venetrombose og lungeemboli (en af de mest almindelige komplikationer ved mange sygdomme og postoperativ og postnatale perioder); cerebrale vener, portåre og retinale vener påvirkes mindre hyppigt.
Også bæreren af disse polymorfier øger sandsynligheden for at udvikle toksikose under graviditet, placenta-insufficiens, forsinket fosterudvikling og dødfødsel. Der er tegn på en stigning i hyppigheden af forekomsten af disse polymorfier hos kvinder med vanlige aborter, især i graviditetens anden trimester. Mutationer af F5-, F2-generne er pålideligt forbundet med tidlig og sene sædvanlige abort. En af risikofaktorer for trombofili hos bærere af disse mutationer er brugen af kombinerede orale præventionsmidler (COC).
Biologi og medicin
Leiden mutation
Forøget blodstørkning karakteristisk for hyppige anomalier faktor V (Leiden), hvori denne faktor bliver resistente over for virkningen af protein C. Denne defekt er på 20-50% af patienter med tilbagevendende venøs trombose og emboli.
Det er blevet observeret, at tilsætning af aktiveret protein C til plasma hos nogle patienter med tilbagevendende venøs trombose og emboli ikke forårsager forlængelse af APTT. Efterfølgende blev alle disse patienter fundet samme genmutation faktor V: substitution af arginin til glutamin ved position 506. Dette eliminerer spaltningsstedet for faktor V protein C, og virkningen af aktiveret faktor V forlænges.
Ca. 3% af befolkningen er heterozygotisk for dette gen; Det anslås, at 25% af tilfældene med tilbagevendende dyb venetrombose og lungeemboli er forbundet med denne mutation. Denne defekt er farlig både alene og i kombination med andre trombogene faktorer.
Dermed øger heterozygositeten for denne allel risikoen for venøs trombose og emboli i livet med 7 gange. Når det kombineres med graviditet eller perorale præventionsmidler, stiger risikoen med 15 gange.
Med homozygositet stiger risikoen for trombose med 20 gange.
Risikoen øges også med alderen og med kombinationen af en Leiden-mutation med andre defekter, der har lav penetrering (for eksempel protein C-mangel eller protein S-mangel).
Opdagelsen af denne mangel tillader os at tage et andet kig på de mange risikofaktorer for venøs trombose og emboli, der er identificeret i tidligere undersøgelser.
I løbet af et klinisk forsøg blev lægerundersøgelsen, en Leiden-mutation, fundet hos omkring 3% af amerikanske mandlige læger. De der efterfølgende udviklede dyb venetrombose havde en Leiden-mutation 3 gange oftere. Personer med denne mutation efter annullering af antikoagulantia (den mindste varighed af kurset er 3 måneder) har hyppigere recidiverende thrombose.
Faktor 5 (Leiden-mutation) G1691A
funktion:
Kodes for protein (faktor V), som er en væsentlig bestanddel af blodkoagulationssystemet.
patologi:
V Leiden mutation koagulationsfaktor (guanin til adenin substitution i position 1691), fører til substitution af arginin til glutamin ved position 506 i proteinkæden, som er produktet af dette gen. Mutation fører til resistens (resistens) af faktor 5 til et af de vigtigste fysiologiske antikoagulanter - aktiveret protein C.
Resultatet er en høj risiko for trombose, systemisk endotheliopati, mikrothrombose og placentainfarkt, nedsat uteroplacental blodgennemstrømning.
Polymorfisdata:
- hyppigheden af forekomsten i befolkningen - 2-7%;
- hyppighed af forekomst hos gravide kvinder med VTE - 30-50%;
- autosomal dominerende arv
Kliniske manifestationer:
- uforklaret infertilitet, gestosis, præeklampsi, for tidlig frigørelse af normalt beliggende placenta, sædvanligt abort, feto-placental insufficiens, intrauterin fosterdød, føtal vækstretardering, af HELLP-syndrom,
- venøs og arteriel trombose og tromboembolisme.
Klinisk Betydning:
GG genotype er normen. Patologisk A-allel (GA, AA-genotype) - en øget risiko for TF og obstetriske komplikationer.
Man bør huske på, at kombinationen af en Leiden-mutation med graviditet, hormonforebyggende midler, stigning i homocysteinniveauet, forekomsten af antiphospholipidantistoffer i plasma øger risikoen for udvikling af TF.
Terapi og blodprøve for faktor V Leiden (koagulationsgenotype, faktor 5 Leiden)
Hvad er "Leiden Factor V"?
Dette er en mutation, som øger den genetiske prædisposition til udviklingen af venøs trombose. Det kan forårsage døden.
En blødningsforstyrrelse med øget risiko for blodpropper kaldes trombofili. Thrombofili er medfødt helbredstilstand, og udtrykket omfatter flere genetiske sygdomme, der kan forbedre blodstørkning, hvilket kan føre til dannelsen af blodpropper - thrombi farligt for liv og helbred. Graden af fare for denne sygdom afhænger stort set af det sted, hvor thrombus er placeret.
Sommetider er trombbildning dannet af, at faktor V Leiden kan forårsage dyb venetrombose eller tromboflebitis af overfladiske vener. Hvis en blodpropp dannes eller kommer ind i blodkarrene i organer som lunger, lever eller hjerne, så er der fare for patientens liv. En blodpropp, der træder i blodbanen, kan føre til et hjerteanfald eller slagtilfælde. Trombofili hos kvinder kan forårsage eclampsia, præeklampsi eller fødsel af et dødt barn.
Betydningen af blodprøver for faktor V Leiden
En blodprøve for faktor V Leiden er vigtig for dem, der har slægtninge med sygdommen forårsaget af denne faktor, og for dem, der har trombose.
Venøs trombose antages at være en polygen sygdom. Det betyder, at en tredjedel af mennesker med arvelig trombose kan have to eller flere genetiske defekter. Faktor V Leiden kan forårsage fosterdød eller flere misdannelser.
Analysen af faktor V i Leiden udføres ved afklaring af årsagerne til venøs tromboembolisme sammen med analysen for protombin 20210 og andre blodprøver. Det hjælper læger med at forstå årsagen til blodpropper. Disse assays er særligt vigtig og nyttig, når patienten er under 50, eller hvis en blodprop dannet i bækken, hjerne, nyre, lever eller vene i øjet.
Den første screeningstest udføres for at teste resistens over for aktiveret protein C (APC-resistens, APC). Hvis en person har resistens over for APC, har han en øget risiko for trombose. Som regel har de, der har denne modstand, en mutation, der hedder Leids faktor V. Analysen er foretaget for at undersøge tilstedeværelsen af en genmutation og bestemme dens type (nemlig heterozygot eller homozygot).
behandling
Behandling af trombofili udføres for at reducere koagulering eller dens komplikationer. Der udføres flere tests for at identificere forskellige typer af thrombofili. Men vi bør ikke glemme at overvåge sundhedstilstanden og afklare alle funktionerne i den eksisterende sygdom.
Mutation leydena hvad er det
Etiologi og forekomst af trombofili. Venøs trombose (MIM nr. 188050) er en panetnisk multifaktorial sygdom; forekomsten stiger med alderen og varierer i forskellige løb. Sygdommen er sjælden blandt asiater og afrikanere og hyppigere blandt kaukasiere.
Specifikke prædisponerende faktorer er stasis, endotelskader og forhøjet blodkoagulation. Genetiske faktorer er blevet identificeret, der er til stede hos 25% af alle patienter, inklusiv defektinhibering af koagulationsfaktorer og nedsat clotlysis. Faktor V Leiden er fra 12-14%, en mutation i prothrombingenet - på 6-18% og antithrombin III-mangel eller protein C eller S - 5-15% af patienter med venøs trombose.
Mutationen Arg506Gln i FV genet, Factor V Leiden, forekommer hos 2-15% sunde mennesker i europæiske populationer; oftest blandt svenskere og grækere, mere sjældent blandt asiater og afrikanere. Faktor V Leiden opstod naturligvis som følge af mutationer i forfaden efter adskillelsen af europodider fra negroider og Mongoloider.
Protein C-mangel - Pan-etnisk sygdom med en frekvens på 0,2-0,4%. Mutationer i PROC-genet reducerer normalt proteinaktivitet under 55% af det normale.
Pathogenese af trombofili
Koagulationssystemet opretholder en nøjagtig balance af koagulationsdannelse og hæmning; Hvis koaguleringen hersker over det koagulationsinhiberende system og fibrinolyse, forekommer imidlertid venetrombi. Proteaser og protein cofaktorer i koagulationskaskaden aktiveres skadestedet, danner et fibrinkoagel, og derefter skal inaktiveres for at forhindre spredning af koagulation. Aktiveret faktor V, en cofaktor af faktor X, accelererer omdannelsen af prothrombin til thrombin.
Faktor V inaktiveres ved aktiveret protein C, som splittrer aktiv faktor V på tre steder (Arg306, Arg506 og Arg679). Den første er splittelsen i positionen Arg506, hvilket accelererer splittelsen på to andre punkter; Opdeling ved Arg506-punktet nedsætter aktiveringsfunktionen af faktor V, mens opdeling ved positionen Arg306 stopper sin funktion. Protein S, en cofaktor af protein C, accelererer inaktivering af aktiv faktor V ved protein C og forbedrer spaltning ved positionen Arg306.
Faktor V Leiden mutation fører til tab af det punkt anerkendelse protein C-aktivitet af faktor V, reducere dens spaltning og inaktivering og at prædisponere patienten til thrombofili. Risikoen for trombofili er højere hos patienter homozygotiske for faktor V Leiden; Livstidsrisikoen for venøs thrombose for heterozygoter og homozygoter for faktor V Leiden er henholdsvis ca. 10% og 80%.
Inheriteret protein C-mangel skyldes mutationer i den kodende sekvens og kontrolelementer af PROC-genet. De fleste mutationer er sporadiske, selvom nogle, for eksempel den fransk-canadiske 3363insC mutation, optrådte i denne befolkning takket være forfaden. Modsætning indeks V Leiden mutation, som fører til forbedringsfunktion mutationer i genet PROC afbryde proteinfunktion C, reduktion V og inaktivering af aktiv koagulationsfaktor VIII og disponerer til thrombose.
Tilstedeværelsen af to mutante alleler i PROC-genet fører sædvanligvis til fulminant purpura, en form for udbredt intravaskulær koagulering, ofte dødelig, hvis den ikke hurtigt genkendes og behandling ikke gennemføres. Heterozygote protein C mutationer prædisponerer for trombofili, hvilket øger risikoen for venøs trombose gennem hele livet op til 20-75%.
Generelt for patienter, der er heterozygotiske for Leiden-polymorfier af faktor V eller PROC-genmutationer, kræver overgangen fra en tilstand af forøget lysstyrke til venøs trombose sameksistensen af genetiske og miljømæssige faktorer. Ikke-genetiske faktorer - graviditet, anvendelse af orale præventionsmidler, kirurgi, avanceret alder, neoplasmer, immobilisering og patologi i hjertet. Genetiske anomalier er forskellige overtrædelser af koagulationsfaktorer hæmning og koagulationslidelser.
Fænotype og udvikling af trombofili
Selvom blodpropper kan danne sig i en hvilken som helst vene, forekommer de oftest i områder med skade, i de store venøse bihuler eller skæringspunkterne i ventillommer i benene på benene. Blodpropper i underekstremiteterne er sædvanligvis begrænset til venerne på bagsiden af underbenet, men i ca. 20% af tilfældene strækker de sig til de mere proksimale skibe.
Overlappende dybårer i benet kan forårsage hævelse, flammer, rødme, ømhed, opblødning af overfladiske vener og dilaterede venøse collateraler, selv om mange patienter ikke har symptomer.
Efter dannelse kan en thrombus spredes langs venen og i sidste ende blokere andre vener, forårsage emboli, fjernes ved fibrinolyse eller organiseres og muligvis rekanaliseres. En emboli er en alvorlig komplikation og kan være dødelig, hvis den overlapper lungens arterielle system; lungeemboli forekommer hos 5-20% af patienterne, der i starten har dyb venøs trombose (kalvåre).
I kontrast forlænger proksimal venetrombos det venøse tilbagefald og forårsager posttrombotisk syndrom, der er kendetegnet ved smerter i benene, ødem og hyppig dannelse af hudsåre.
Med undtagelse af en mulig forøgelse af risikoen for gentagelse er symptomer, kursus og resultater hos patienter med mutationer i PROC- og faktor V-Leiden-generne ligner andre patienter med trombofili. I almindelighed har ubehandlede patienter med proksimal venetrombose en 40% risiko for gentagen venetrombose.
Funktioner af fænotypiske manifestationer af thrombophilia:
• Begyndelsesår: modenhed
• Dyb venøs trombose
Trombofili behandling
Diagnosen af dyb venøs trombose (GHT) i benene er vanskelig, fordi patienterne ofte ikke har nogen symptomer, og de fleste tests er relativt ufølsomme, indtil blodproppen spredes proximalt til kalveens dybe vener. Oftest bruges duplex ultralydografi af venerne til at diagnosticere dyb venøs thrombose (GVT); en thrombus detekteres enten ved direkte visuel observation eller logisk, hvis venen ikke indsnævres under kompression. Doppler ultralyd kan detektere unormal blodgennemstrømning i venerne.
Faktor V Leiden kan diagnosticeres direkte ved DNA-analyse eller kan formodes at være baseret på definitionen af aktivt protein C. Protein C-mangel diagnosticeres ved at måle dens aktivitet; mutationer i PROC-genet bestemmes ved direkte analyse af genet.
Behandling i den akutte periode tager sigte på at reducere spredningen af blodpropper og beslægtede komplikationer, især lungeemboli; det omfatter normalt antikoagulantia og den forhøjede position af det berørte lem. Efterfølgende terapi fokuserer på at forebygge tilbagevendende venøs trombose ved at identificere og forbedre følsomheden og forebygge blodkoagulation. Behandlingsretningslinjer for patienter med protein C-mangel og Leiden-faktor V udvikles fortsat.
Alle skal have standard startbehandling med antikoagulerende lægemidler i mindst 3 måneder. Det er uvist, hvor længe patienter med en enkelt mutant allel skal modtage behandling med antikoagulantia, men patienter med gentagen tilfælde af venøs trombose har normalt en langvarig, muligvis livslang modtagelse af antikoagulantia.
I modsætning hertil kræves homozygote patienter for faktor V Leiden samt homozygoter til andre mutationer eller komplekse heterozygoter (som i patientens eksempel) forlænget indtagelse af antikoagulantia efter den første episode.
Risiko for arv af trombofili
Hvert barn af et par, hvis en af forældrene er heterozygotisk for faktor V Leiden, har en 50% risiko for at arve mutantallelen. Med 10% penetrering har hvert barn en 5% risiko for udvikling af venøs trombose gennem hele livet.
Hvert par af parret, hvis en af forældrene er heterozygotisk til PROC-mutationen, har også en 50% risiko for at arve mutantallelen. Bedømmelsen af penetrerende protein C-mangel varierer fra 20 til 75%; derfor har hvert barn en risiko på 10-38% for at udvikle venøs trombose i løbet af livet.
På grund af ufuldstændig penetration og tilgængeligheden af effektiv terapi til heterozygote bærere af Leiden factor V og PROC mutationer udføres prænatal diagnose sjældent, bortset fra behovet for at detektere homozygote eller sammensatte heterozygote mutationer i PROC genet. Prænatal detektion af homozygoter eller sammensatte heterozygoter til PROC mutationer er nyttig på grund af sygdommens sværhedsgrad og det hurtige behov for behandling i neonatalperioden.
Et eksempel på thrombophilia. ZH.ZH., en 45-årig forretningsmand med fransk-svensk oprindelse, havde en kort åndedrag dagen efter sin tur over Stillehavet. Hans højreben var hævet og varmt til røret. Efterfølgende undersøgelser afslørede en trombose i popliteale og iliac vener og lungevejsemboli. Forældre J.-J. bemærket venøs trombose i benene, og min søster døde af lungeemboli under graviditet. Baseret på en alder af J.J. og en familiehistorie mistede lægen, at han havde en arvelig tendens til trombofili.
Screening for arvelige årsager til thrombophili afslørede, at patienten er bærer af Leiden factor V mutationen. Efterfølgende undersøgelser af andre familiemedlemmer identificerede den samme mutation i hans faders heterozygote tilstand, en afdød søster og en sund ældrebror. Hertil kommer, at patienten selv, hans mor, den afdøde søster og den sunde, eldre søster var heterozygotisk for en rammeforskydningsmutation (3363c) i PROC-genet, der koder for protein C. Patienten var således en dobbelt heterozygot i to forskellige gener, der prædisponerer for trombose.
- Gå tilbage til indholdet af afsnittet "genetik" på vores hjemmeside
Blodkoagulationsfaktor 5 (F5). Påvisning af G1691A-mutation (Arg506Gln)
Markøren er forbundet med resistens over for virkningen af aktiveret protein C i blodkoagulationssystemet (Leiden-mutation). Det undersøges for at identificere genetisk modtagelighed for tromboembolisme, trombose, præeklampsi, tromboemboliske komplikationer under graviditet, iskæmisk slagtilfælde. Det har prognostisk værdi, når der tages orale præventionsmidler og hormonbehandling.
Genets navn - F5
Lokalisering af genet på kromosomet - 1q24.2
Genfunktion
F5 genet koder for koagulationsfaktor V (Leiden faktor), et større plasmaprotein, der regulerer blodkoagulation (koagulering), som virker som en kofaktor ved omdannelsen af prothrombin til thrombin med F10-faktoren.
Genetisk markør F5 G1691A
Mutation af F5 genet manifesteres ved udskiftning af guanin (G) med adenin (A) i position 1691 og betegnes som den genetiske markør G1691A (synonymer - faktor V Leiden, mutation Leiden, Leiden mutation). Følgelig ændres de biokemiske egenskaber af enzymet, hvor erstatning af aminosyre arginin med glutamin forekommer.
G1691A - erstatning af guanin (G) med adenin (A) i position 1691 af DNA-sekvensen, som koder for et F5-protein.
Arg506Gln - erstatning af aminosyren arginin med glutamin i F5-proteins aminosyresekvens.
Mulige genotyper
Hyppigheden af forekomsten i befolkningen
Hyppigheden af forekomsten af allel A varierer fra 1 til 8% i forskellige populationer.
Sygdomme Marker Association
- tromboemboli
- trombose
- præeklampsi
- Tromboemboliske komplikationer under graviditeten
- Iskæmisk slagtilfælde
- Risiko for tromboemboliske komplikationer, når der tages orale præventionsmidler og hormonbehandling
beskrivelse
Hemostasystemet er en kombination af biokemiske processer, som sikrer blodets væskestatus, opretholder dets normale rheologiske egenskaber (viskositet), forhindrer og stopper blødning. Det omfatter faktorer af koagulation, naturlige antikoagulerende midler og fibrinolytiske blodsystemer. Normalt er processerne i den afbalancerede, hvilket sikrer blodets flydende tilstand. Fordeling af denne ligevægt som følge af interne eller eksterne faktorer kan øge risikoen for blødning og trombose, det vil sige trombofili.
Arvelig trombofili (en patologi, der forårsager en øget tendens til thrombose) er en af de mest almindelige genetiske lidelser. Det er ofte udiagnostiseret og manifesterer sig sædvanligvis i form af dyb venetrombose og venøs tromboembolisme. Koagulationsdysfunktion i arvelig trombofili skyldes i de fleste tilfælde forandringer i koagulationsfaktor II og V-gener forbundet med kendte genetiske markører (F2 G20210A, F5 G1691A). De spiller en vigtig rolle i udviklingen af trombofili og associerede sygdomme.
F5 genet koder for koagulationsfaktor V, et plasmaprotein, som konstant cirkulerer i sin inaktive form i blodet. Det aktiveres af proteintrombin (F2), som ved hjælp af calciumioner kombinerer en tung og let kæde af faktor V. Aktiveret faktor V (Va) er hovedproteinet, der regulerer blodets koagulation (koagulation), som virker som en kofaktor ved omdannelsen af prothrombin til thrombin faktor F10.
Udskiftning af adenin med guanin i position 1691 i F5 genet fører til udskiftning af aminosyre arginin med glutamin i position 506 i F5-proteinmolekylet. Dette er et af de tre områder af faktor V, hvori det spaltes af det naturlige antikoagulerende aktiverede protein C. Med denne ændring V (Leiden-mutation) øges risikoen for blodpropper betydeligt på grund af manglen på muligheden for negativ regulering af enzymet. Mutationen i F5-genet er arvet på en autosomal dominerende måde, så den patologiske virkning realiseres selv med en kopi af det beskadigede gen.
Manifestationen af trombofile genetiske mutationer afhænger også af alder, miljøfaktorer og tilstedeværelsen af andre mutationer. I bærere af allelen, der prædisponerer for thrombophili, kan sygdommen ikke manifestere sig før eksponering for provokerende faktorer som graviditet, oral prævention, hormonbehandling, langvarig immobilisering og rygning.
Sammen med den øgede risiko for trombose kan arvelig trombofili øge sandsynligheden for udvikling af obstetriske og gynækologiske komplikationer (tilbagevendende abort, intrauterin vækstretardation, gestose osv.).
Ifølge forskning af Gerhardt et al. (2000) blandt gravide kvinder med en tidligere venøs tromboembolism, var forekomsten af faktor V Leiden 43,7% sammenlignet med 7,7% blandt raske kvinder.
Risikoen for thrombose stiger ved samvogn af en mutation i F5 genet og den genetiske markør MTHFR (C677T) såvel som i nærvær af en 20210G mutation i prothrombin genet. Sådanne kombinationer øger risikoen for trombofili i en tidlig alder og bidrager til mere alvorlig trombose.
I undersøgelser af Casas et al. (2004) association af Leiden mutation med iskæmisk slagtilfælde blev vist.
På den anden side kan Leiden-mutationen være fordelagtig ud fra et evolutionært synspunkt. Dette skyldes, at kvinder, der bærer denne mutation, har den fordel at reducere risikoen for blødning under fødslen. Den høje forekomst af en potentielt skadelig mutation i den generelle befolkning kan således være resultatet af evolutionært valg.
Tidlig diagnose af genetisk modtagelighed for forhøjet blodkoagulation og tidlige forebyggende og / eller terapeutiske foranstaltninger vil bidrage til at undgå alvorlige konsekvenser for hjerte-kar-systemet og tilhørende alvorlige sygdomme. Desuden er forebyggelsen af tromboemboliske komplikationer vigtig for sikker løbet af graviditeten i nærværelse af arvelig trombofili.
Fortolkning af resultater
- G / G - genotype, der ikke prædisponerer for øget blodkoagulering
- G / A - genotype prædisponerer for forøget blodkoagulation i heterozygot form
- A / A - genotype prædisponerer for forøget blodkoagulation i homozygot form
Fortolkningen af resultaterne af undersøgelsen skal udføres af lægen i kombination med andre genetiske, anamnese, kliniske og laboratoriedata.
Studiet anbefales i komplekserne: